治疗策略探索中的“阴性结果”研究

    岁末回首  抛砖引玉

    在肿瘤治疗越来越基于循证医学证据的今天，虽然各大型"阳性结果"研究不断改变着肿瘤临床治疗决策，但重要的"阴性结果"研究也逐渐引起了临床医师的关注。正如美国彼得雷利（Petrelli）教授在总结2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度重大进展时提到： “阴性结果研究同阳性结果研究一样，都很重要”。

    事实上，在提高疗效，减少毒副作用的肿瘤治疗策略优化探索中，"阴性结果"研究在一定程度上也影响着临床实践，带给临床医师及研究者一定启示。基于此，我们特将2009年肿瘤领域主要“阴性结果”研究总结如下，与读者共享。

    治疗策略优化探索之加法法则

    联合靶向药物的趋势尝试 

    多项研究表明，抗肿瘤血管生成药物贝伐单抗可显著改善晚期结肠癌患者生存。但在2009年ASCO会议上，美国沃尔马克（Wolmark）教授报告了一项贝伐单抗用于早期结肠癌术后辅助治疗的出乎意料的阴性结果研究（NSABP C-08）。该研究表明，在结肠癌标准辅助化疗方案mFOLFOX6（奥沙利铂+5氟尿嘧啶/亚叶酸钙）基础上加入贝伐单抗并未显著改善患者3年无病生存（DFS）率（详见本刊7月9日B7版）。

    研究者在报告中分析，在随访1年期内（即贝伐单抗治疗期内），联合贝伐单抗治疗有一过性延长DFS的作用，提示贝伐单抗对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制作用可能存在时间依赖性，因此目前就断定其无助于辅助化疗为时尚早，将来有必要开展更长期应用贝伐单抗进行结肠癌辅助治疗的临床研究。

    但持悲观态度的学者有一系列质疑，1年的贝伐单抗应用不能改善3年DFS，那应用延长多久才能带来真正临床获益？进一步寻找能预测其疗效的分子标志物是否更可行？术后辅助治疗的肿瘤负荷与晚期肿瘤负荷不同，联合靶向药物是否真有辅助治疗优势等等。总体而言，靶向药物用于结肠癌辅助治疗还只是停留在临床试验阶段，目前尚不能用于临床，须待贝伐单抗及其他靶向药物如西妥昔单抗、帕尼单抗等的辅助治疗研究结果公布，才能有初步定论。

    联合化疗药物的不断探索  

    丹麦学者赫斯泰特（Herrstedt）等开展的一项Ⅲ期临床试验显示，对于国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ~Ⅳ期的初诊卵巢上皮癌的治疗，与标准方案紫杉醇+卡铂（TC）相比，在TC中加入吉西他滨方案（TCG）未显示额外生存益处（详见本刊7月30日B2版）。因此，对于初诊卵巢上皮癌患者的治疗，不推荐在TC方案中加入吉西他滨。

    事实上，在卵巢癌一线标准治疗TC方案中加入与铂类、紫杉类无交叉耐药的抗肿瘤药物以提高疗效是目前临床研究的主要思路之一。但近年来的几项大规模国际多中心Ⅲ期研究均表明， TC方案中加入第三种细胞毒性药物的联合方案并未改善疗效，反而增加毒副作用。在其他肿瘤中，三药联合方案的治疗疗效优于两药的研究也不多，主要是很少能将毒副作用都很小而疗效能协同的三种细胞毒性药物联合应用。但是，在卵巢上皮癌一线化疗中，TC联合分子靶向药物的研究目前正在进行中，期待联合分子靶向药物能带来疗效上的突破。

    治疗策略优化探索之减法法则

    单药辅助治疗老年乳腺癌的争议

    对于老年早期乳腺癌患者的治疗，肿瘤学界长期以来都存在争议。人们普遍认为老年患者体能状态较差，给予有效单药化疗可能比传统联合治疗疗效更佳，毒副作用更少。既往研究表明，口服卡培他滨治疗转移性乳腺癌在生存方面优于经典CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶）方案。因此，研究者猜测对于65岁以上的早期乳腺癌患者，给予卡培他滨单药辅助化疗可能与标准联合化疗一样有效且患者耐受性好。

    但2009年美国一项比较卡培他滨与标准CMF或AC方案（环磷酰胺+多柔比星）治疗65岁以上早期乳腺癌患者的研究却发现，卡培他滨单药治疗的疗效不及联合治疗，接受卡培他滨单药治疗者复发和死亡风险是接受标准治疗者的2倍，且联合治疗患者耐受性较好（详见本刊11月26日B1版）。该研究在一定程度上澄清了肿瘤学界长期以来对于老年乳腺癌患者的治疗争论，老年患者接受传统标准化疗更为安全有效。

    单药辅助治疗胰腺癌 的思考

    ESPAC-3（v2）研究是首项直接比较吉西他滨辅助治疗胰腺导管癌的疗效是否优于5氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/FA）治疗的研究。该研究结果显示，吉西他滨组和5-FU/FA组的总生存（OS）无显著差异，但吉西他滨组严重不良事件发生率低于5-FU/FA组（详见本刊7月30日B3版）。

    在晚期胰腺癌患者的治疗中，吉西他滨的作用优于5-FU，一般的推论是辅助治疗中吉西他滨也可能优于5-FU。但本研究说明，吉西他滨作为辅助治疗的疗效并不优于5-FU/LV，是一个阴性结果，但吉西他滨辅助治疗仍有一定临床意义，其在毒性作用和临床耐受性方面优于5-FU/FA，因此有关吉西他滨辅助治疗的研究还在继续。

    治疗策略优化探索之疗效预测

    2009年，意大利研究（EXTREME）显示，化疗联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞癌（SCCHN）较单纯化疗显著延长患者中位OS及PFS，但应用荧光原位杂交法（FISH)技术检测的表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增不能预测西妥昔单抗治疗SCCHN的疗效（详见本刊7月9日B6版）。一项Ⅲ期临床研究（FLEX）显示，在顺铂+长春瑞滨方案中加入西妥昔单抗可显著延长晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者OS，但KRAS基因突变状态和EGFR基因扩增不能预测其治疗NSCLC的疗效（详见本刊6月4日B8版）。

    这一系列研究留给我们一些深思的问题，在靶向治疗时代，对靶向药物疗效预测标志物的探索是一个漫长但有意义的过程。针对EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗的治疗应称为EGFR信号通路的靶向治疗，但其治疗SCCHN的疗效与EGFR基因扩增无关，治疗NSCLC的疗效与EGFR基因扩增、KRAS基因突变等已知标志物状态也无关，但就此认定无生物标志物可预测该药疗效尚太早，是否有其他生物标志物对疗效有预测价值？

    对于结直肠癌，有研究（CRYSTAL和OPUS）显示，KRAS基因突变状态对西妥昔单抗的疗效有重要预测作用，从而成为结直肠癌个体化治疗的典范。因此，也期待抗EGFR单抗治疗能在肺癌及其他肿瘤的疗效预测标志物方面取得重要突破。[8620301]（王国平）

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