新辅助治疗策略间的博弈

    岁末回首 抛砖引玉

    目前，新辅助治疗已成为肿瘤多学科综合治疗的重要组成部分，同样也是争议比较多的领域之一。

    犹记得，国内多位学者都曾感慨过目前新辅助治疗研究所面临的种种问题，“要知道，现在在我国组织开展多中心临床研究是一件多么不容易的事情”。但是，他们同时也表示，越是困难，就越应该坚持做下去。

    正是这些学者们不畏艰难、勇敢前行的精神感染、激励了我们，通过采访国内专家及综合2009年《肿瘤周刊》上相关内容，在岁末之际对新辅助治疗作一盘点和介绍，与大家共勉。

    肺癌

    虽跌宕起伏，但迷雾渐散

    说起肺癌的新辅助治疗，不得不提的就是1994年同期发表在《新英格兰医学杂志》上的巴塞罗那研究及M.D.安德森（Anderson）研究。“这两项研究均证实，新辅助化疗+手术在生存方面优于单纯手术，也由此开启了针对ⅢA-N2期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究之门。”广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授娓娓道来NSCLC新辅助治疗的故事。

    作为一个比较特殊的群体，N2期患者的手术治疗效果一直较差。虽然上述两项研究例数都不多，但在随机对照研究少见的当时，它们确实为处于迷茫中的（新）辅助治疗研究注入了新的动力。但遗憾的是，之后展开的一系列研究均未能得到有意义的结论。

    新辅助治疗≠ 新辅助化疗

    2008年和2009年发表的两项研究[欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）08941和组间（Intergrop）0139研究]引发了人们对肺癌新辅助治疗的新思考——对N2期NSCLC新辅助化疗后手术和放疗的选择问题。

    EORTC 08941研究显示，铂类为基础新辅助化疗后手术组和放疗组的中位总生存（OS）无显著差异。因此，有研究者认为，手术对于ⅢA-N2期患者的意义不大。但是，Intergrop 0139研究却再次证实了手术的价值：联合放化疗后手术组或放疗组的OS并无显著差异，但手术在无进展生存（PFS）方面优于放疗。因此相关评论指出，“外科又回来了”。

    这两项研究的重要意义在于明确了一个事实：能使N2患者获益的是新辅助放化疗而非一贯所采用的新辅助化疗。其中0139研究还提示可进一步选择能从不同手术方式获益的患者：与放疗相比，接受肺叶切除术而非全肺切除术者的OS得到显著改善，但接受全肺切除者的OS显著差于放疗。

    辅助化疗VS新辅助化疗

    既然辅助化疗已成为标准治疗模式之一，就有必要对其与新辅助化疗展开比较。2008年的一项荟萃分析对这两种模式进行的非头对头的间接比较显示，二者无论在有效率、手术切除率还是中位生存时间上均无显著差异。

    同样，在2009年世界肺癌大会上公布的NATCH研究显示，单纯手术、术前或术后化疗的无病生存期并没有显著差异。虽然该研究在入组时间、患者及研究设计等方面受到质疑，但还是引发了大家对（新）辅助化疗作用的思考。由吴教授发起的一项比较术前或术后多西他赛+卡铂化疗的多中心研究正在进行中，有望对此给予解答。

    新辅助靶向治疗 希望初显

    2009年公布的IPASS研究证实了表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对EGFR突变晚期NSCLC的疗效，那么其是否可应用于新辅助治疗领域？个别研究已显示出TKI在该领域的良好前景：对EGFR突变者先给予TKI后，肿瘤缩小比较明显，手术切除率有所提高。为了给这种新模式提供足够的证据，吴教授在TKI新辅助治疗方面也正在进行着相关探索。毋庸置疑，这将是未来又一个颇具吸引力的研究领域。

    人体药敏试验意义 有待商榷

    对于肺癌，新辅助化疗是否可用于指导辅助化疗方案的选择？吴教授认为，这在理论上成立，但在临床实践中就另当别论了。根据患者对药物的耐受情况，目前新辅助治疗多主张在术前集中给予（中位3个周期）。此外，新辅助化疗方案对于复发后方案选择的指导意义也仍不确定，仍然缺乏高级别的证据。

    胃肠道肿瘤

    深入探索仍在进行中

    胃癌

    胃癌术前的新辅助治疗可能早期杀灭部分微小转移灶，具潜在降期的可能，或可改善切除等级，故新辅助化疗方案的选择应遵循高效、低毒的原则。

    英国胃癌静脉辅助化疗研究会（MAGIC）研究奠定了术前ECF[表柔比星+顺铂+5氟尿嘧啶（5-FU）]新辅助化疗在可切除胃癌治疗中的地位，也开创了胃癌化疗新模式（新辅助+辅助）。此后，从REAL-2研究可知，ECF改良方案（ECX、EOF、EOX）也是很好的选择。但是，2009年ASCO年会上的欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC） 40954研究因无显著生存获益而提前终止。研究提示，对于144例局部进展期胃癌患者，2个周期顺铂+亚叶酸钙（LV）＋5-FU方案术前化疗生存获益不显著，但可提高R0切除率，且单纯接受胃癌根治术联合淋巴结扩大清扫术者预后好于预期。

    因此，目前对胃癌新辅助化疗药物和方案的优化选择以及治疗时限尚未达成共识，未来的相关研究或许能够对此给予进一步的解答。

    结直肠癌

    对于直肠癌，尤其是肿瘤下缘至肛缘小于12 cm的直肠癌，都须常规进行术前分期，以判断是否可采用新辅助治疗。对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌多推荐术前采用盆腔局部放疗联合氟尿嘧啶类药物化疗。2009年ASCO年会上公布的STAR、ACCORD研究表明，在标准放化疗基础上加入奥沙利铂虽降低了远处转移率，但并未提高pCR率，反而增加了毒性反应。此外，术前放化疗中加入靶向药物的疗效也有待证实。因此，氟尿嘧啶类药物单药同步联合放疗仍是目前直肠癌术前的标准治疗。

    肝脏是结直肠癌最易发生转移的部位之一，肝转移灶切除是改善Ⅳ期结直肠癌预后的措施之一，应以根治性切除为目标。对于肝转移灶可切除者，EORTC 40983研究表明，术前、术后6个周期5-FU+LV+奥沙利铂（FOLFOX4）化疗组的3年PFS率高于单纯手术组。但对于这类患者，目前我国仍存在首诊医师决定患者治疗选择的问题。

    此外，2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的一个重要变化是将结直肠癌肝转移中不可切除的肝转移分为潜在可切除或完全不可切除两种类型。对后者可按一般晚期肿瘤进行处理，但对于前者，多数经积极的新辅助化疗有获得切除的可能性，目前多主张采用化疗联合靶向药物（如西妥昔单抗和贝伐单抗）治疗或3药联合化疗。但应注意，根据2009年M.D.安德森癌症中心的一项研究，术前长疗程（9程以上）化疗可致肝毒性增加，因此术前化疗不宜超过4个月；且应在化疗后每2个月重新评估患者手术的可能性，以最大可能地争取对肝转移灶进行切除，从而增加治愈的机会。

对此文章有什么疑问,请提交在乙肝论坛