从基础研究到临床试验 细数DDW 2008肝病研究热点

    在2008年DDW会议上,有关肝病研究的报告引人瞩目。大会新闻发布会重点报告了4篇肝病研究论文,本文对此进行重点介绍,并简单总结一些临床试验的热点内容。

    人胚胎干细胞转化为肝细胞

    　　干细胞技术现已应用于肝病临床,如生物人工肝、干细胞移植治疗终末期肝病和筛查疑有不良反应的药物等。人胚胎干细胞(RESC)是最有潜能的干细胞,可向各类细胞分化,但调控分化的机制未明,有报告显示Wnt信号通路可能是其中重要机制之一。

    　　英国爱丁堡大学对Wnt信号通路进行了体内及体外研究。研究者取出妊娠前3个月 (T1)和次3个月(T2)的RESC,分别进行体外培养,而后使用与Wnt结合的细胞因子——激活素A,诱导其向肝细胞分化,数天后测定肝细胞表型表达情况,把培养液注入非肥胖糖尿病-重度联合免疫缺陷(NOD-SCID)小鼠脾内。

    　　组织学结果显示,小鼠脾内出现人肝细胞筑巢,在鼠血中可检出人白蛋白,这显示RESC移植成功。T1期移植的RESC分化为门脉结构细胞,周围呈Wnt3a染色阳性,但无肝实质结构细胞。T2期移植的RESC分化为门脉和肝实质两类结构细胞,均有Wnt表达,证实Wnt通路在干细胞分化中的重要地位。

    　　体外研究结果显示,诱导培养RESC 10天后,多种肝细胞基因表达,并发现开始合成和储备白蛋白及糖原。最终,高达90%的RESC转化为肝细胞,并有尿素合成、糖原制备、P450酶代谢等功能。

    丙型肝炎慢性化与树突状细胞相关

    　　丙型肝炎慢性化的机制尚不清楚。树突状细胞(DC)是T细胞刺激物,DC缺陷可能是丙肝病毒(HCV)感染慢性化的原因之一。

    　　美国科罗拉多州大学学者的一项前瞻性研究中,对基因1型丙肝患者进行长效干扰素加利巴韦林(24周)治疗,将治疗前的基线特征和健康人作对照,并用流式细胞术和荧光法检测患者治疗前、后的外周血DC及相关化学因子水平变化。

    　　结果显示,治疗前治疗组的浆样DC(pDC)和髓样DC(mDC)均显著少于对照组(P=0.02)。治疗后,获得持续病毒学应答(SVR)患者的pDC恢复到正常水平。在治疗前,患者pDC的炎症化学因子受体CXCR3和CXCR4 的表达显著升高,治疗后获得SVR和未获得SVR者的CXCR3表达均显著下降(P=0.02和P=0.001),但仅获得SVR者pDC和mDC的CXCR4表达显著下降 (P=0.0002)。此外,慢性丙肝患者治疗前pDC的协同刺激标志物CD40和成熟标志物CD83均显著升高(P<0.01),治疗后获得SVR者的两种标志物显著下降(P<0.05)。

    　　研究提示,慢性丙肝患者治疗前pDC和mDC、炎症化学因子受体和协同/成熟标志物的表达水平均显著失调,成功的抗病毒治疗可使其恢复到正常水平。此项研究探讨了DC功能对丙肝自然病程和治疗反应的影响,为今后丙肝治疗提供了新的思路。

    丙型肝炎抗病毒治疗效果受种族影响

    　　既往研究曾提示,拉丁裔患者接受丙型肝炎抗病毒治疗的效果较差,但未被证实。美国学者的一项前瞻性、多中心临床研究显示,用长效干扰素α-2a(180 μg/w)加利巴韦林(1000~1200 mg/d)治疗基因1型丙肝患者,其中拉丁裔患者269例,非拉丁裔患者300例,疗程48周。

    　　结果显示,两组患者在治疗前的年龄、性别、体质指数(BMI)、肝功能和肝纤维化情况等均有可比性,而获得SVR的非拉丁裔患者占49%,显著高于拉丁裔患者(33%,P<0.001)。

    　　多因素分析显示拉丁裔、女性、治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)低于正常3倍、基线HCV RNA>4×105 IU/ml和肝硬化等因素提

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