乙肝患者的评估

    乙型肝炎病毒感染的患者最初的评估应该尽可能的评估患者疾病的活动度，所处的HBV感染的自然史的不同时期，并且恰当的评估治疗和监测的需要。除了详细的医疗史和体检，初次的评估往往要求血清学的，生物化学的病毒学的检测来证实诊断和影像学的研究，并为将来的监测提供一个完善的基线标准。肝脏穿刺虽然不是常规需要的，但却可以为预后的判断，肝细胞癌的监测以及是否需要治疗提供有用的信息。随访监测的重点应是判断疾病的进展，有无并发症，评估进一步治疗的必要性。监测的频率应由疾病的活动程度和疾病的分期决定。对于HCC的初筛应考虑患者的年龄，种族，性别，家族史，疾病的分期和持续时间，目前推荐的关于HCC初筛和监测的方法是每6－12个月检查一次超声和甲胎蛋白。需要前瞻性的研究来分析类似血清肝纤维化标记和瞬时成像技术在肝纤维化评估中的作用，需要更敏感的生物标记和影像检测来更早的发现HCC。，最终，希望这些研究能提供更好的证据，能够了解如何平衡抗病毒治疗的益处和风险。

    初步评估：

    对于血清表面抗原阳性的患者的最初评估是明确诊断，评估分级（活动度）及在整个自然感染史中的阶段。乙肝病毒感染的演变分几个阶段，这种演变由病毒的种系，感染的方式，人种和并发疾病所影响。这些阶段包括：（1）早期，免疫耐受期常常发生在儿童，表现为高的病毒载量，eAg的存在，但是ALT正常，疾病处于静止状态；（2）慢性乙肝免疫活跃期，中度到高度的HBV复制，疾病进入持续或波动期，ALT水平升高，进展性的肝脏损伤（3）非活动的携带状态，低的HBV复制，e抗原检测不到非活动性的肝脏疾病伴随血清ALT水平正常。慢性乙肝是一个动态地疾病，患者可以从一个阶段进入另一个，同时也可以回复到前一个阶段，从活跃期再次回到静止期。在活跃期，进展性的肝脏损伤会导致肝硬化，并发症的出现，以及HCC的发生。因此血清中sAg的范围有一个暗示的作用，可以预示急性或慢性乙型肝炎是轻的，严重的还是持续进展的，早期评估应明确乙肝感染的阶段，疾病的严重程度，随访和治疗的可行性和必要性。

    初期评估应包括完整的医疗史，尤其是可能发生的感染的时间和方式，值得注意的是暴露于血液和血制品的病史，静脉吸毒，性传播，职业暴露和乙肝的家族史。如果考虑急性乙肝，最近的和医疗相关的操作要考虑，特别是门诊患者的外科操作。从高乙肝流行率国家来的移民需了解家族的肝炎史，肝硬化肝癌的病史。除此还要了解类似宗教的割礼，穿孔，传统的，不安全的医疗操作史。

    要明确现症慢性乙型肝炎患者感染的时间往往是比较困难的，大多数慢乙肝的患者没有明确的急性感染的病史，没有明确的时间节点，甚至连暴露的病史也不详细。献血史可以提供有用的信息，因为在美国1972年开始在献血员中筛查HBsAg，1987年开始检测anti-HBc。在所有的肝脏疾病的患者中，既往和目前的用药史是非常重要和详细的，尤其值得关注的是非处方药和草药的使用。个人史应包括吸烟史，饮酒史，吸毒史和性乱史也是值得注意的。既往对乙肝的治疗，以及在同时合并艾滋病感染人群中既往和正在进行的抗病毒治疗的需高度关注，因为它可能带来潜在的病毒耐药，并且对治疗方案的选择带来影响。

    最初的体检应被记录，无论阳性还是阴性结果。大多数慢性乙肝的病人体格检查往往是正常的，如果发现了类似黄疸，肝脏肿大或缩小，脾脏肿大，肝掌，蜘蛛痣，腹水，周围水肿等往往提示疾病的恶化。其他系统功能的紊乱同样影响治疗的决策（如心衰，肾功能，甲状腺疾病）。而皮疹，关节炎，神经病变提示乙肝病毒的肝外感染。

    实验室评估的内容见表一，表二。所要求的HBV-DNA的检测有助于明确诊断和分期。重复HBsAg的检测是有意义的，因为有时患者会认为HBsAb阳性和单独的anti-HBc是乙型肝炎。Anti-HBs和anti-HBc的检测有时并不需要，尽管anti-HBcIgM的检测在急性乙肝的感染中认为是重要的。

    慢性乙肝的评估通常不能依靠一次检查，连续的血清酶学和HBV-DNA的检测往往是更重要的。对于HBeAg阴性的患者血清ALT水平的波动有时可以真实的反应HBV-DNA水平的波动。ALT水平通常被认为是非活动性携带者和免疫耐受状态的标志，来判定是否需要进行肝脏穿刺和开始治疗的重要影响指标。正确的评估ALT水平持续正常需要连续的检测，此外如果正常的ALT水平伴随有升高的AST和黄疸指数，下降的白蛋白水平预示着进展的肝脏疾病和肝硬化。同样在一些特征性的分析结果也是很重要的，比如，随着HBV-DNA检测技术敏感性的提高，过去有部分病毒阴性的患者可以表现为低的病毒血症，同样的ALT的一个独立的标准的值比本地区内它的正常范围显得更重要，因为目前可以接受的正常值的上限和疾病的进展和高风险的组织学损失有关，由此推定的携带者和免疫耐受的患者并不是完全可靠的。

    其他的实验室检测项目对定义严重肝病十分重要，可以提供肝纤维化和进展性肝病的线索。实验室关于肝细胞失代偿的证据如低蛋白，延长的凝血酶原时间，升高的直接胆红素应该重视。甲胎蛋白的升高同样有意义。尽管和肝穿刺相比，实验室缺乏组织学评估指标，，但一些常见的实验室检测也是十分有效的（见表三）。这些检测指标的红线和危险信号也可以做一下粗略的评估，此外，合并感染的检测如HCV，HDV,HIV的检测是必要的，这些结果可以显著的影响治疗和预后。

    乙肝病毒基因型的检测可以为自然史和肝癌的危险度提供信息，但通常在大多数情况下，它在临床上并不需要，仅仅是研究的需要。同样在临床实践中，变异基因的检测在最初评估中也不需要。

    一个完整的研究应该包括初始评估，提供腹部B超是一个好的选择。操作者应该把重点放在直接评估远期肝脏疾病（如不规则的肝脏轮廓，脾肿大，腹水，异常的门静脉血流）和肝脏结节的性质上。这个也能为将来的研究充当有用的基线资料，作为筛查HCC的随访评估。

    作为HBV感染患者评估的一部分，肝活检的角色仍然有争议。活检没有一个完全的指南，但不管怎么样，活检仍然是评估炎症坏死活动度（级）和纤维化程度（期）的金标准并为将来的后续研究提供有用的基线。活检最重要的任务是帮助决定是否需要抗病毒治疗。因而，如果一个活检结果将影响治疗结果，它无疑是必须要做的。尤其在那些转氨酶较低或转氨酶正常的患者中，活检能区分活动的，非活动携带者和免疫耐受状态。另一方面，如果治疗的决定明显优于肝活检，那么活检仅作为基线评估。当有推荐步骤时特殊适应症要和病人进行讨论。

    发展了评估肝脏组织学的非侵袭性手段。凝血酶原复合物标记或者典型研究比如瞬时成像技术能高度精确诊断早期纤维化，对于较轻的程度，可判断疾病活动度。然而，运用这些方法来决定开始治疗还没有证实有效性。相比连续性肝穿和基线联合肝穿，非侵袭性研究可能随着时间评估疾病程度更有效。开始评估时，即使做了肝穿仍推荐利用有效的研究，因为这个可提供一个纵项评估的基线。

    初始评估指数应该也同样用于对患者疾病的宣教、预后和推荐的生活方式。戒酒，应该提供注射甲肝疫苗。应该讨论疾病突发的征象与症状。应该有特殊病史询问包括现病史、家族成员疫苗接种史或者性伴侣的情况以及与他们的感染暴露情况。女性患者母婴传播所致的儿童期耐受需要重点讨论，并且推荐监测整个孕期。对于使用免疫抑制剂的患者全都需要告知在治疗中和治疗后均有疾病复发的可能，并需要周期性的强调。当需要上述治疗时，建议患者们应该立即联系他们的肝病医生。根据最近实用的治疗观点，我们可以实事求是的给予患者希望，他们的疾病是可以控制的，他们可以活的更久并有正常的生活。患者的担心，既有文化上的又有个人的，需要以公正和诚实的方式详细的告知。最后，需要鼓励患者自我教育，跟上时代理解乙肝和乙肝的治疗的手段，如网络，已有优秀网站可提供可靠的关于乙肝的信息监测

    初始评估后（可能要求一系列的评估），患者随访的目标是再评估疾病活动度以及是否需要抗病毒治疗，监测疾病的分级和并发症，筛查肝癌。患者应该不停的被提醒，自己患的是慢性疾病，如果不是终身疾病也是长期的疾病，需要监测。

    根据当时疾病的模式确定监测疾病是否活动的频率，早发现很重要，作为潜在变化后的处理。携带者、肝脏酶学正常的患者以及HBeAg阴性患者，他们的疾病可断断续续发作继而疾病爆发，典型的可以持续数周到几个月时间。每3个月监测肝脏转氨酶可以在相对早期诊断出大多数的急性发作，虽然还没有迹象提示早期诊断急性发作影响治疗是否成功。但是每3～6个月监测患者血清转氨酶已经足够了。免疫耐受阶段的患者会在30～40岁之间发展为肝炎，此外，早期监测也许对处理影响不大。因此，免疫耐受期的儿童，每6～12个月监测一次足够了。相比之下，肝硬化患者可以突然自发的代谢失常，也许剩下的肝脏不能耐受疾病发作，需要早期干涉。如果没有治疗，这些患者需要每3个月监测一次。

    特殊人群

    怀孕的患者至少每3个月需要随访。与自己的产科医生保持联系是个明智的做法，推荐新生儿行被动免疫和主动免疫，特别是那些母亲为HBeAg阳性的患儿。在父母病毒量较高载量新生儿中，从最后三个月开始核苷类似物治疗既有好处又冒风险，为了降低垂直传播的风险，需要与父母商量，尽管这个途径有效的数据有限。

    那些正使用或者将要使用免疫抑制剂的患者，需要被评估，更适合在此之前一开始就治疗。基线的血清学和HBV-DNA水平需要复做。开始的预防性治疗的决定需要个体化，根据患者感染HBV的情况和预计程度和免疫抑制的持续时间。患者和诊治医生需要学习关于疾病复发或者恶化的潜在征象和症状。不管预防性治疗是否进行，都需要紧密的监测肝酶和HBV-DNA。

    结论和将来研究的要求

    最初的处理和接下来对乙肝患者的监测需要关注于疾病活动，严重度和是否需要治疗。经常地，不断的修正每个来访者关于疾病情况的诊断。虽然乙肝的自然史仍有很多需要学习，未来研究的焦点在于确定有效的最佳开始治疗的时机，虽然昂贵而且潜在可能需要终身抗病毒药物。关于非侵袭性肝纤维化（如血清指标或者瞬时成像技术）的反复纵向测量对监测疾病进展的有用性需要正式的评价。应该尝试发展灵敏的特异的筛查HCC的手段，验证种族间的交叉和地域分布的关系。

    上海交通大学医学院附属第三人民医院 许杰

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