慢性乙肝的有限疗程策略与持久应答

图2 替比夫定治疗：结合基线和早期预测104周可获得更好疗效

图1 各核苷（酸）类似物中国患者注册试验延长研究HBeAg血清学转换率最高报告

图3 各核苷（酸）类药物停药后HBeAg血清学转换持久应答率（ADV：阿德福韦酯，LDT：替比夫定，ETV：恩替卡韦， LAM：拉米夫定）

   2009年公布的《欧洲肝脏研究学会（EASL）乙肝防治指南》提出了慢性乙肝治疗有限疗程策略，这一策略切合了患者需求，更具临床操作性，而持久应答是实现有限疗程策略的基础保障。但从理念到实践仍需要经过更长时间的临床摸索过程，本文就如何能更好地实现有限疗程治疗策略以及持久应答进行重点阐述，以便使该策略能更好地为临床实践服务。

慢性乙肝可通过有限疗程 改善临床结局

    预防和减少肝硬化和（或）肝细胞癌（HCC）的发生、从而改善临床结局，是各国慢性乙肝治疗指南的共同总体目标。中国台湾REVEAL研究证实，乙肝病毒DNA（HBV DNA）载量与肝硬化、HCC的发生呈正相关。另有研究证实，HBeAg阳性是原发性肝癌的高风险因素。因此强效抑制乙肝病毒复制，将HBV DNA持续抑制在检测不到（实时聚合酶链反应（PCR）法）水平，HBeAg阳性患者同时实现HBeAg血清学转换，可延缓疾病进展，降低肝硬化、肝癌的发生，延长患者生命，改善生活质量。2009年发布的EASL指南明确指出，通过有限疗程策略也可实现这一目标。

    EASL指南关于有限疗程的建议：①采用聚乙二醇干扰素α治疗可实现48周的有限治疗；②采用核苷（酸）类似物治疗时，HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换和血清HBV DNA检测不到后，继续治疗24～48周后可停药。

    如何更好地实现有限疗程

    强效病毒抑制和高HBeAg血清学转换是基础

    如何实现有限疗程策略呢？根据指南，应该选择干扰素或者兼具强效病毒抑制和高HBeAg血清学转换的核苷（酸）类似物进行治疗。

    临床试验显示，在HBV DNA抑制率方面，核苷（酸）类似物高于干扰素，其中以替比夫定与恩替卡韦较高。在HBeAg血清学转换方面，则干扰素优于核苷（酸）类似物。聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周随访24周HBeAg血清学转换率为32%，而替比夫定治疗后HBeAg血清学转换率与干扰素接近。替比夫定治疗中国患者3年可获得42%的HBeAg血清学转换率，而其他核苷（酸）类似物治疗中国患者3～5年的HBeAg血清学转换率均小于30%（图1）。

    根据基线特征和早期应答优化治疗

    EASL指南明确提出，应根据患者的基线特征和治疗中应答来预测疗效，及时调整策略，优化治疗方案，从而达到预防耐药和缩短疗程的更佳效果。

    患者基线特征包括HBV基因型、HBV DNA水平和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平等。HBV基因型对核苷（酸）类似物治疗应答无影响，但可作为聚乙二醇干扰素治疗的应答预测因素。A基因型患者可获得更高的HBeAg血清学转换率。

    基线ALT水平高的患者无论采用聚乙二醇干扰素还是核苷（酸）类似物治疗，均可获得较高的HBeAg血清学转换率。

    以替比夫定为例，结合患者基线特征和治疗中24周应答可预测远期疗效。GLOBE研究中，在基线ALT水平≥2倍正常上限、且HBV DNA＜9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗24周时血清HBV DNA检测不到（PCR法）者，2年时HBeAg血清学转换率达52%，HBV DNA检测不到率达89%，ALT复常率达81%，仅2%发生病毒学耐药（图2）。

    持久应答是实现有限疗程策略的重要保障

    停药后的复发问题是实现慢性乙肝有限疗程治疗策略的一大障碍，而患者停药后保持HBeAg血清学转换的持久应答可减少复发和再治疗的可能性，是实现有限疗程治疗策略的重要保障。

    聚乙二醇干扰素停药后随访52周HBeAg血清学转换持久应答率为86%。而在核苷（酸）类似物中，替比夫定停药后持久的HBeAg血清学转换率较高。在GLOBE研究和015研究中，经替比夫定治疗实现HBeAg血清学转换后停药的患者，继续随访52周，90%的患者能维持HBeAg血清学转换。拉米夫定和恩替卡韦停药随访24周，分别有73%和82%的患者能维持HBeAg血清学转换。而阿德福韦酯停药后随访60周，70%的患者可维持HBeAg血清学转换（图3）。

    此外，尽早实现HBeAg血清学转换及采用更长时间的巩固治疗也有助于提高持久应答率、减少复发，从而更好保证实现有限疗程治疗策略。

    韩国学者尹（Yoon）等对467例韩国HBeAg阳性患者的研究发现，年龄≤40岁且HBeAg血清学转换后巩固治疗持续时间超过12个月的患者，HBeAg血清学转换后停药复发率显著低于那些年龄大于40岁或巩固治疗时间少于12个月的患者。李（Lee）等的研究显示，获得HBeAg血清学转换后停药时的HBV DNA水平越低，停药后复发率越低。目前已有国际学者对持久应答的其他预测因素进行了探索研究，例如通过治疗中HBsAg水平来预测治疗的长期持久应答率。期望在不久的将来，这些新结果将为临床实践中更好地实现有限疗程治疗策略带来更大的帮助。

    ■小结

    EASL指南明确指出，无论是干扰素还是核苷（酸）类似物，均可通过有限疗程治疗策略达到改善慢性乙肝临床结局的目的；

    选择强效HBV DNA抑制和高HBeAg血清学转换率及持久应答率的核苷(酸)类似物，并根据基线特征及早期治疗应答来优化疗效，可帮助患者更好地实现有限疗程治疗策略；

    尽早实现HBeAg血清学转换及更长时间的巩固治疗可获得更高的持久应答率，减少停药后复发，是实现有限疗程治疗策略的重要保障。

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