聚焦核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝的热点与难点

图1 慢性乙肝抗病毒治疗应答不佳患者的管理策略

图2 4006研究10年随访结果显示，在39例患者中，有3例患者纤维化完全逆转（其中1例患者接受LAM治疗曾发生病毒学突破加用ADV)

表 核苷（酸）类似物的安全性总览

    2010年1月30-31日，由《肝脏病学》（Hepatology）杂志中文版和葛兰素史克公司共同主办的“慢性乙肝抗病毒治疗热点与难点专家论坛”在上海柏悦酒店举行。

    自1999年拉米夫定（LAM）上市，慢性乙肝（CHB）口服抗病毒治疗已经走过整整十个年头，这十年间，相关领域的研究得到了长足发展，随着2008年替诺福韦慢性乙肝适应证的获批及上市，口服核苷（酸）类药物的发展更是达到了一个前所未有的高度，但同时也面临着诸多问题。

    本次会议主要围绕口服抗病毒治疗的热点与难点，如核苷（酸）类似物应答不佳的管理、抗病毒药物安全性、慢性治疗策略展开研讨。姚光弼、庄辉、翁心华、侯金林、张文宏教授等各抒己见，展开热烈讨论。此外，会议还举行了“光辉”慢性乙肝科研基金学术委员会的成立仪式。现就会议精彩内容报道如下。

    慢性乙肝抗病毒治疗的热点与难点

    第二军医大学长海医院万谟彬教授首先作报告，他提纲挈领地阐释了目前CHB口服抗病毒治疗中的热点和难点。

    应答不佳的管理

    应答不佳是指抗乙肝病毒（HBV）药物治疗24周或48周时，HBV DNA载量较基线降低1log10 IU/ml以上，但实时聚合酶链反应（PCR）法仍可检测到。

    目前的核苷（酸）类似物都存在应答不佳的问题，非头对头研究显示，LAM、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV）治疗HBeAg（+）慢性乙肝患者24周应答不佳率分别为68%、55%和55%。研究显示，早期应答不佳者，晚期耐药率高，应答率低。基夫（Keeffe）提出，对于核苷（酸）类似物应答不佳者，可增加另一种没有交叉耐药的药物。

    挽救治疗的经验对于应答不佳管理有一定的借鉴意义。当前指南均推荐，加用无交叉耐药的药物是唯一有效的策略，有限循证医学证据支持，加用阿德福韦酯（ADV）是核苷类似物耐药挽救治疗的首选。兰佩蒂科（Lampertico）研究显示，LAM耐药患者加用ADV治疗4年，88%的患者重新获得持续病毒学应答。甘恩（Gane）等对21例LdT耐药患者分别加用ADV治疗或换用ADV单药治疗，结果显示，加用ADV治疗者的疗效优于换用ADV者。尤尔达伊丁（Yurdaydin）等对LAM耐药后转换ETV后再发生耐药的10例患者改用LAM＋ADV联合挽救治疗，6个月结果显示，病毒载量均位数较基线下降了3.46 log。

    应答不佳人群的理想干预节点与方案还有待于进一步探索。

    抗病毒治疗停药指征

    美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）与亚太肝脏研究学会（APASL）指南对抗病毒治疗停药标准的建议各不相同，例如，对于HBeAg（+）患者，APASL指南建议，连续2次（间隔6个月以上）检测均获得HBeAg血清转换，且HBV DNA低于检测水平可作为停药标准；EASL指南建议，在达到HBeAg血清转换后，延长治疗6~12个月；AASLD指南则认为，达到HBeAg血清转换，且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6个月以上。根据指南的停药标准，患者停药后复发率仍很高。

    舒瓦尔（Shouval）研究显示，HBeAg（-）患者ETV停药后8周HBV DNA＜300 copies/ml比例为59%，16周下降为16%，24周仅为3%，随着停药时间的延长，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤1倍正常上限（1×ULN）患者比例也呈明显降低趋势。

    目前减少停药后复发的策略为，HBeAg（+）者出现HBeAg血清转换后，继续延长治疗，但有研究显示，延长治疗1年后停药，仍有相当一部分患者复发。但也有研究显示，LAM停药4周后，给予聚乙二醇干扰素（PEG IFN）α序贯治疗24周，停药后无明显反弹。

    总之，CHB的规范治疗、规范停药 ，是今后相当长一段时间内须重视和强调的问题，如何减少停药后复发值得进一步探讨。

    停药后复发再治疗

    停药后复发是指，接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者停药后，在随访过程中连续2次检测 血清中HBeAg和（或）HBV DNA再现；或者达到了结束治疗时的应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，有时亦指ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）再度升高，但应排除其他因素。

    对于复发患者，可再次给予抗病毒治疗。目前，停药后复发再治疗缺乏系统性的循证医学研究和评价，仅LAM停药复发后再治疗具有循证医学证据。

    丁斯塔（Dienstag）的研究纳入40例完成LAM Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的HBeAg（+）患者，中位36.6个月随访显示，8例因停药后复发再次接受LAM，经过中位时间23.3个月复治后，7例获得病毒学或生化学改善。

    希恩（Shin）研究显示，519例初治HBeAg（+）慢性乙肝患者接受LAM治疗，192例（37%）获得HBeAg血清转换，121例停药，49例复发，33例接受LAM再治疗。结果显示，与初次治疗相比，LAM再治疗的应答率更高，至血清转换的时间更短。

    总之，由于停药后复发率较高，亟待制定复发再治的指导意见，探讨各种抗病毒药物停药后复发的再治方案。复发后再治疗时的药物选择、疗程以及不完全应答的处理等问题是停药后复发再治疗的难点，需要更多循证医学证据加以明确。

    口服抗病毒药物的安全性

    长期抗病毒治疗须兼顾疗效和安全性。LAM是唯一临床用药经验超过10年的口服抗HBV药物。大量循证医学证据表明，LAM+ADV联合治疗安全性良好。

    ■总结

    应答不佳人群的理想干预节点与方案有待于进一步探索。抗病毒治疗的停药指征面临耐药、药物经济学、长期用药安全性等诸多因素的挑战。停药后复发再治疗缺乏系统性的循证医学研究和评价。口服抗病毒药物的安全性随着长期循证医学证据的积累，将可逐步获得共识。

    慢性乙肝抗病毒治疗中的热点和难点

    ●应答不佳人群的管理策略：重点是干预的节点 与方案

    ●抗病毒治疗的停药指征：理论与实践存在差距

    ●停药后复发再治疗的策略：尚须进一步探讨

    ●口服抗病毒药物的安全性：长期循证医学得出 初步结论

    慢性乙肝口服抗病毒药物的安全性

    在接下来的报告中，北京大学人民医院魏来教授就核苷（酸）类药物的安全性展开了进一步的阐述。

    魏教授谈到，各大指南在慢性乙肝治疗目标上均有着统一的认识，即持续抑制病毒，延缓疾病向肝硬化和肝癌进展，延长患者生存期，改善生活质量。

    乙肝表面抗原（HBsAg）消失为理想停药指征。但目前的现状是，核苷（酸）类药物治疗的HBsAg消失率较低。非头对头研究比较，LAM、LdT与ETV治疗3年的HBsAg消失率分别为2.8%、5.6%及5.1%，LAM+ADV治疗4年的HBsAg消失率较高，也仅为7.5%。因而，慢乙肝仍须长期治疗，这就需要兼顾药物的疗效与安全性。

    核苷（酸）类似物所致 不良反应

    在LdT临床注册试验（GLOBE研究）中，肌酸磷酸激酶（CK）为3～4级的患者比例显著升高，为12.9%。当LdT与PEG IFN α-2a联合治疗时，有17%患者发生中重度周围神经病。布朗（Brown）研究显示，在接受LdT治疗的680例慢乙肝患者中，有16例（2.4%）因出现肌病而终止治疗，且均出现在治疗300天后。

    兰格（Lange）研究提示，在肝功能受损患者中，ETV治疗可能会导致乳酸酸中毒，发生时间为治疗后4～240天。对于病情较重[如终末期肝病模型（MELD）评分≥20]的肝硬化患者，ETV治疗更易引发乳酸酸中毒。

    在ETV临床前期试验中还发现，随着大剂量给药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率高于安慰剂组。在对SD大鼠和CD-1小鼠进行的ETV致癌性研究中，均发现肿瘤发病率升高，但其与人类的相关性尚不清楚，有待于进一步研究。

    在大剂量ADV（>30 mg）给药时，可出现剂量依赖性毒性，表现为用药4～12个月后出现血清肌酐水平升高，血磷水平下降。

    此外，核苷（酸）类似物所致常见的不良反应还包括横纹肌溶解、肝脏脂肪变性等。

    核苷（酸）类似物所致 不良反应的发生机制

    按发生机制，核苷（酸）类似物所致不良反应可归为3类：线粒体毒性、代谢途径和致癌性。

    线粒体毒性机制主要为，核苷（酸）类似物抑制线粒体DNA（mtDNA）复制，进而导致线粒体功能受损，包括CK升高及肌病、周围神经病、肝脏脂肪变性、高乳酸血症和乳酸酸中毒、横纹肌溶解。

    所有核苷（酸）类似物主要经肾脏代谢，故其所致代谢途径的相关不良反应主要为肾毒性。

    核苷（酸）类似物 安全性的比较

    在现有几种核苷（酸）类似物中，LAM是唯一具有10年临床经验的药物。徐伟民等研究提示，150例患慢性乙肝孕妇接受LAM治疗80天，不良反应发生率与安慰剂相似。乔纳斯（Jonas）等对288例慢性乙肝患儿采用LAM治疗的一项为期3年的研究显示，无严重不良反应。在LAM治疗失代偿性肝硬化患者的多项研究中，也无不良反应发生。

    ■总结

    长期抗病毒治疗需要兼顾疗效和安全性。10年的临床应用证实，LAM能安全治疗孕妇、儿童、失代偿肝硬化等高风险的特殊患者，此外，其联合治疗的安全性也得到了广泛验证。

    核苷（酸）类似物应答不佳的管理

    上海瑞金医院张欣欣教授就此问题作进一步报告。

    应答不佳定义

    应答不佳是指抗病毒治疗24周HBV DNA未阴转，与原发无应答不同，后者指的是抗病毒治疗12周HBV DNA下降小于1 log。

    所有核苷（酸）类似物均面临应答不佳的问题。非头对头研究显示，对于HBeAg（+）患者，LAM、LdT和ETV治疗24周应答不佳的比例分别为68%、55%和55%。

    应答不佳需要积极管理

    Keeffe曾指出，应答不佳和耐药一样需要积极管理。早期病毒学应答不佳的患者，远期应答率低/耐药率高。替比夫定临床试验（GLOBE）研究显示，对于HBeAg（+）或HBeAg（-）患者，早期应答不佳，远期耐药率高。廖运范（Liaw）研究提示，对于接受ETV治疗的HBeAg（+）患者， 若24周HBV DNA水平< 300 copies/ml，治疗1年的HBV DNA检测不到比例达96%；反之，24周 HBV DNA水平> 300 copies/ml患者，治疗1年时HBV DNA检测不到比例只有50%。

    应答不佳的影响因素有很多，包括病毒、宿主以及药物等方面，同时核苷（酸）类似物治疗早期病毒准种复杂度的变化与其远期应答也有一定的关系。

    对于应答不佳的管理，可以借鉴耐药后的挽救治疗。

    耐药后的挽救治疗

    当前指南均推荐，核苷（酸）类似物耐药挽救治疗的首选是加用无交叉耐药的药物。ADV是国内唯一的核苷酸类似物，也是唯一与其他核苷类似物没有交叉耐药位点的药物。

    研究证实，对于LAM耐药患者，加用ADV继续治疗的继发耐药率显著低于换用ETV。Gane等研究显示，LdT耐药患者加用ADV，疗效优于换用ADV。

    日本学者研究提示，LAM耐药患者加用ADV治疗3年，患者耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答。 另有研究显示，LAM耐药患者加用ADV治疗4年，HBsAg消失率达7.5%。

    应答不佳的管理

    我国台湾学者廖运范与美国Keeffe等均提出，对于接受核苷（酸）类似物治疗24周，HBV DNA 为60~2000 IU/ml的部分应答患者，可增加另一种没有交叉耐药的药物或继续每3个月的监测；对于治疗24周，HBV DNA≥2000 IU/ml的不充分应答患者，可增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物，且每3个月进行监测（图1）。

    EASL指南也对应答不佳提出处理意见，LAM、LdT应答不佳可加用无交叉耐药的药物或换用更强效的药物，ETV应答不佳可加用替诺福韦。

    对于ADV应答不佳患者，加用LAM可获得好的疗效。在我国学者唐红的研究中，31例ADV治疗应答不佳（ADV治疗48周，HBV DNA>104 copies/ml）的HBeAg（+）患者接受LAM+ADV治疗，24周时HBV DNA<1000 copies/ml的患者比例为35.5%。

    ■总结

    各种核苷（酸）类似物都面临着应答不佳问题。早期应答不佳者, 远期耐药率高/应答率低。路线图和指南一致推荐加用无交叉耐药的核苷（酸）类似物来管理应答不佳，加药显著优于换药。作为唯一的核苷酸类似物（国内上市）, 也是唯一与其他核苷类似物无交叉耐药的药物, ADV（贺维力）是治疗核苷类似物应答不佳患者的首选。对于ADV应答不佳患者可考虑加用LAM方案。

乙肝肝硬化患者抗病毒治疗对策

    上海瑞金医院感染科谢青教授的报告是从4006研究10年的随访数据为出发点，总结分析了上海交通大学附属瑞金医院和上海公共卫生中心的39例患者资料，与大家探讨了乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的策略。

    中国乙型肝炎防治指南指出，对于代偿期乙肝肝硬化患者，治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。对于失代偿期乙肝肝硬化患者，治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少对肝移植的需求。

    4006研究10年随访数据的启示

    4006研究是一项里程碑式的临床研究，观察了LAM在早期乙肝肝硬化患者中的长期疗效，它是一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性研究，首次证实LAM可延缓疾病进展，降低肝癌（HCC）发生率。

    4006研究3年随访显示，LAM组患者有3.9%（17/436例）发生HCC，而安慰剂组中这一比例为7.4%（16/215例）（P=0.047），LAM治疗使HCC发生风险降低了51%。

    4006研究中39例患者的10年随访结果的分析显示，LAM长期治疗可获得明显的组织学改善，显著延缓疾病进展。所有患者入选时伊沙克（Ishak）纤维化评分均≥4，当10年随访结束时，有16例患者接受第2次肝组织学检查，其中12例（75%）达到组织学改善，3例（18.8%）肝纤维化完全逆转（图2），在这3例患者中，有1例曾出现LAM病毒学突破并加用ADV。

    在完成10年随访的27例患者中，有11%（3/27例）HBsAg消失，7%（2/27例）实现HBsAg血清转换，所有患者HBV DNA＜103 copies/ml。23例在入组时HBeAg（+），随访结束时，83%（19/23例）HBeAg消失，39%（9/23例）实现HBeAg血清转换。11例（40.7%）发生病毒学突破或检测到LAM相关变异，5例加用ADV，5例换用ADV，1例换用ETV，结果显示，发生LAM耐药后接受挽救治疗患者依然能获得很好的临床益处，与无变异持续LAM治疗者相比，并无显著差异。

    4006研究10年随访数据给我们进一步启示：以LAM为基础的长期抗病毒治疗（长达10年）可延缓疾病进展，甚至逆转组织学改变，并获得持续病毒学应答。LAM长期治疗的安全性可靠，这为我们设计进一步的干预策略（如早期加药，长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定了基础。

    联合抗病毒治疗肝硬化策略探讨

    最早的联合治疗多为单药治疗+耐药后换药，后逐渐发展为单药治疗+耐药后联合，近期研究提示，优化治疗或初始联合治疗完全应答率高，疗效更为显著。

    Lampertico对HBeAg（-）乙肝肝硬化患者5年病毒学应答的研究显示，联合治疗（LAM+ADV）节点前移可提高患者的病毒学应答率，降低失代偿发生率。凯里（Carey）等研究提示，初始联合治疗（LAM+ADV）12个月的完全应答率可达70%。

    我国杨益大的研究提示，对于肝硬化患者，LAM+ADV初始联合治疗效果比LAM单药治疗更为显著。潘红英等对LAM+ADV初始联合与各单药治疗肝硬化患者的疗效进行比较发现，联合治疗不仅能降低耐药发生率，还能大大提高疗效。

    AASLD指南指出，失代偿肝硬化患者初始治疗时可选用LAM或ADV,但推荐两者联合应用，以减少耐药风险和快速抑制病毒。EASL指南认为，对于肝硬化患者，使用LAM治疗时，须考虑联合ADV或替诺福韦。

    众多证据表明，LAM+ADV联合治疗安全良好。

    ■总结

    CHB肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗，LAM+ADV联合治疗肝硬化可以减少肝硬化失代偿发生，快速高效地实现病毒抑制，耐药率低，安全，耐受性好。以LAM为主的联合治疗可能是此类患者人群的合适治疗方案。

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