核苷（酸）类似物不完全应答换药策略探讨

   不完全应答是目前核苷（酸）类似物治疗中的普遍现象，其发生率高低与药物的抗病毒强度有关。在目前上市的抗乙肝病毒（HBV）核苷（酸）类似物中，恩替卡韦（ETV）和替诺福韦具有强效抗病毒作用和高耐药基因屏障，其对于核苷初治患者的疗效在HBeAg（+）和HBeAg（-）的慢性乙型肝炎患者中均得到证实，不完全应答发生率低，因而在国际上多推荐将ETV和替诺福韦作为一线首选的抗HBV药物。

    在中国，由于经济条件以及药物的可及性等因素，特别是在经济不发达地区，一定范围内仍广泛使用阿德福韦酯（ADV）作为一线抗HBV药物，因而有相当多的患者（60%~80%）在治疗1年后仍处于不完全应答状态（HBV DNA未达到检测不出的水平）。如何进一步处理这些患者的不完全应答，预防进一步的耐药发生和阻止疾病进展是我国肝病工作者面临的临床现状与挑战。由于国际上较少将此类药物作为一线用药，故临床证据较缺乏。近期，有几项临床研究报告，ETV能用于ADV不完全应答的挽救治疗，值得临床实践借鉴。

    核苷（酸）类似物不完全应答与耐药发生相关

    在慢性乙肝的治疗目标上，国际各种乙肝临床治疗指南均有着统一的认识，即通过强效持久病毒抑制来防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌（HCC）和死亡，以改善患者生活质量，提高生存率。但核苷（酸）类似物单药治疗并非均能达到对病毒的完全抑制。

    非头对头研究数据显示，核苷（酸）类药物治疗HBeAg（+）慢性乙肝初治患者1年，HBV检测不到的比例约在67%~21%之间，其中ETV治疗所达到患者HBV DNA检测不到的比例最高，为67%，而ADV抑制HBV DNA至不可测水平的患者比例较低，仅为21%。

    研究显示，ADV短期疗效不佳的患者，未来耐药发生率相应增高。洛卡尔尼尼（Locarnini）等研究发现，接受ADV治疗至48周时HBV DNA水平为<3 log、3~6 log与>6 log的患者，144周的耐药率分别为4%、26%、67%。

    由哈吉延尼斯（Hadziyannis）等实施的另一项疗程更长临床研究发现，接受ADV治疗48周时HBV DNA水平为<3 log与>3 log的HBeAg（-）患者，192周的耐药率分别为6%和49%。

    因此，初始选择强效的核苷（酸）类似物或者在特定时间节点（24周或48周）换药或加药是预防远期耐药的策略性选择。

    ADV不完全应答患者的换药策略及循证实践

    EARLY 研究的后续研究 EARLY研究是比较ETV和ADV在核苷初治HBeAg（+） 患者中早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的一项研究。研究结束后，接受ADV治疗的24例患者进入后续性的901研究，换用ETV。其中18例在进入ETV-901研究时血清HBV DNA>300拷贝/毫升，患者基线病毒载 量平均为6.17 log 拷贝/毫升，18例患者全部换用ETV（1 mg/d）治疗。

    结果显示，EARLY研究中ADV治疗应答不理想或者停药后复发的患者，在接受ETV 1.0 mg/d治疗后，HBV DNA 水平明显下降。在治疗24周和48周时，HBV DNA水平的平均降幅分别为-4.54 log和-5.75 log，达到不可测水平（<300拷贝/毫升）患者比例分别为50%（8/16例）和89%（8/9例）。这表明，慢性乙肝患者ADV不完全应答后转为ETV治疗，能够实现HBV DNA快速下降，并且随着ETV治疗时间延长，达到HBV DNA不可检测的患者比例也在升高。在转换ETV治疗期间，没有患者发生病毒学反弹。

    Mindie的研究 在2009年美国消化疾病周（DDW）上，明迪埃（Mindie）等公布了一项采用ETV治疗ADV不完全应答患者的研究结果。这是一项前瞻性、多中心的较大样本研究，102例ADV治疗应答不理想（即ADV治疗6个月HBV DNA水平下降<2 log或者治疗12个月HBV DNA水平未达到60~100 IU/ml）的患者，转为ETV治疗。

    对58例接受ETV治疗＞6个月的患者分析显示，有91%的患者治疗6个月后病毒载量降幅>2 log，治疗12个月和24个月后，分别有65%和75%的患者达到完全病毒抑制，且换药后未发现丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平复常后再升高（图1）。

    VIRGIL研究 在2009年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，杨森（Janssen）报告了一项采用ETV治疗慢乙肝的国际多中心队列研究结果。欧洲耐药监测网络（VIRGIL）中的7家医学中心参与了该项研究，目的是探讨在核苷（酸）初治和经治（包括LAM和ADV）的慢性乙肝患者中ETV的疗效。研究共纳入161例接受ETV单药治疗>3个月的慢性乙肝患者。

    根据患者既往是否接受过核苷（酸）类似物治疗，将其分为初治组及经治组。与初治组相比，经治组中HBeAg（+）患者比例更高（63%对31%）。在经治组中，采用ETV治疗剂量为0.5 mg/d的患者占26%，采用ETV治疗剂量为1 mg/d的患者占74%。

    所有受试者每3个月接受1次标准的病毒学监测（HBV DNA、HBeAg、抗HBe） 以及生化学评估 （ALT、肌酐）。对于基线时所有核苷（酸）经治患者、随访中发生病毒学突破的患者、随访结束时HBV DNA > 200 IU/ml 的患者，均采用直接聚合酶联反应（PCR）测序分析基因型。研究终点包括病毒学应答（标准为血清HBV DNA<80 IU/ml）、HBeAg和表面抗原（HBsAg）清除、出现ETV相关突变以及ALT复常。

    对42例ADV经治患者的疗效分析显示，采用ETV治疗1年后，无论是否存在ADV耐药，各亚组的累积应答率都很高，且各组之间无显著差异（图2）。这表明，ETV抗病毒疗效不受ADV经治或耐药因素影响。

    选择无交叉耐药位点药物进行替代或联合治疗是重要策略

    ETV用于ADV不完全应答的初步临床实践证实，对于不完全应答的核苷（酸）类似物治疗患者，采用强效而无交叉耐药的核苷类似物是较好的干预策略。

    体外实验证实，ADV的耐药位点出现在A181V/T和N236T，ETV、拉米夫定（LAM）及替比夫定与ADV之间无交叉耐药位点，这些药物可以保持对ADV耐药株的完全敏感性。

    对于ADV耐药患者的后续处理，欧洲肝脏研究学会（EASL）指南、美国肝病研究学会（AASLD）及APASL指南的推荐方案不尽相同，联合用药（ADV加用LAM或替比夫定）或者换用更强效无交叉耐药位点的药物（ETV）是值得选择的方案。目前，采用ETV替换ADV的方案获得了较多的循证医学证据支持，适合临床实践。

    展望

    2006年，美国学者基夫（Keffee）提出核苷类似物治疗“路线图”概念。但是，针对ADV的路线图却不清晰，主要是干预节点（是24周还是48周）和干预策略（加用无交叉耐药的LAM或替比夫定，还是加用/换用更强效的无交叉耐药的ETV）均缺乏有效的循证医学证据支持。

    近年来，ADV不完全应答患者换用ETV治疗的策略获得了充分的循证医学证据。研究证实，采用高效低耐药并且与ADV无交叉耐药位点的药物，对于不完全应答患者与初治患者在疗效上并无显著差异，这是很好的临床探索。今后，我国肝病工作者也应增加此类研究与临床实践，以丰富当前的慢性乙肝抗病毒治疗策略。

    所幸的是，目前我国已经在实施隶属“十一五”国家重大课题的优化抗病毒治疗方案临床研究，相信可以获得更多有价值的证据，以丰富慢性乙肝抗病毒治疗的临床实践。

对此文章有什么疑问,请提交在乙肝论坛