新英格兰医学杂志：乙肝病毒感染药物治疗学

对慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染成功进行抗病毒治疗的报道出现于30年前。在过去10年中其研究进展显著加快。然而，复杂性也随之出现了。现在对HBV感染千变万化的临床表现的了解，比抗病毒治疗时代初期多多了。对何人进行治疗、何时治疗和如何治疗变得越来越复杂。

病毒学、流行病学因素和自然病史

HBV是一种DNA病毒，经皮肤、性行为传播和围产期（母婴间）传播。在美国有125万人感染HBV，全世界有3.5亿到4亿人感染HBV。每年HBV感染导致4000～5500名美国人死亡，全世界每年有100万人死于肝硬化、肝衰和肝细胞癌。

临床重要的病毒蛋白有包膜蛋白——乙型肝炎表面抗原（HBsAg）；一个结构性核衣壳核心蛋白——乙型肝炎核心抗原（HBcAg）；一个可溶性核衣壳蛋白——乙型肝炎e抗原（HBeAg）。血清HBeAg是HBV感染的标志物，抗HBsAg抗体表明（病人）复原。血清活动性病毒复制的标志物——HBeAg——与血清HBV-DNA水平≥100,000～1,000,000IU/ml并存。HBV依赖一种逆转录病毒复制方法（从RNA反转录成DNA）；由于HBV在肝细胞核内建立了稳定持久的共价闭合环状DNA（cccDNA），并且HBV-DNA整合至宿主的基因组内，因此较难根除HBV感染。

从急性HBV感染至慢性HBV感染的进展，受病毒感染时人的年龄影响；在高患病率（例如亚洲）国家和低患病率（例如西方）国家间，年龄亦与HBV感染的2种不同的临床表现有关。在远东地区，于围产期获得的HBV感染，免疫系统不能识别出病毒和宿主之间的差异，并出现高水乎的免疫耐受。对肝细胞膜上的HBV蛋白的细胞免疫反应（与急性肝炎有关）不出现。超过90%的感染者出现慢性感染，通常是终身感染。相反，在西方，多数急性HBV感染发生在青春期和青年期，因为行为和环境有利于血源性感染的传播，例如性活动、注射毒品和职业暴露。在有免疫能力的成年人中，对肝细胞表达的“外源性”HBV蛋白的强细胞免疫反应，导致临床上明显的急性肝炎，后者影响全部感染者的感染清除（大约1%的感染者除外）。

在围产期感染时对HBV建立的免疫耐受性很强并可持续终身，但不是完全的免疫耐受；可出现低水平的肝损伤，这占男子终身肝病死亡危险的40%。妇女的这一危险比男子低。所谓的免疫耐受期发生在出生后最初数十年，虽然HBV复制水平高，但HBV相关肝损伤极轻。免疫清除期伴有活动性肝病发生在以后数十年。这一分期分类反映在生命早期获得的慢性HBV感染的自然史中，早期免疫耐受相对较高，以后免疫耐受相对较低。但此种分类方法不能解释某些病人在表观免疫耐受期存在的显著肝损伤和纤维化或在慢性HBV感染后期的免疫清除期有坏死性炎症静止的现象。

HBeAg状态可区别另外2类慢性HBV感染。HBeAg反应性慢性HBV感染伴有高水平的HBV复制；从HBeAg阳性感染转为抗体（抗HBe）阳性感染的自发性血清转化，与HBV复制减少和临床改善同时发生。在HBeAg阴性慢性HBV感染中，前核心区或核心启动子基因突变妨碍或减少HBeAg的合成，HBeAg阴性慢性HBV感染是病人比例增加的原因。HBeAg阴性的慢性HBV感染病人趋向于有进行性肝损伤，波动性丙氨酸转氨酶（ALT）活性，HBV-DNA水平比HBeAg反应性HBV感染病人低；但他们没有治疗引起的HBeAg血清转化，后者是持久反应，允许病人停用抗病毒治疗。

8个HBV基因型——及不同基因型的临床转归差异——被识别。例如A基因型病人较易发生干扰素引起的HBeAg血清转化；而B基因型病人中发生HBeAg血清转化和疾病发展较慢者比C基因型病人常见。但这些差异没有得到充分确立以指导治疗。

活动性病毒复制促进HBV感染的肝病进展，反映在血清HBV-DNA水平超过阈值，大约为1,000～10,000IU/ml。对于血清HBV-DNA水平<1,000IU/ml和ALT水平始终正常者，考虑是非活动性病毒携带者，其临床进展危险低。虽然再活动罕见，但其可

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