新英格兰医学杂志：乙肝病毒感染药物治疗学

V感染的严重转归是在数十年内逐渐形成的，但抗病毒治疗的临床试验只持续1～2年，很少达5年。因此采用在时间有限的临床研究中可获得的替代终点。这些终点是血清学终点【即HBeAg转阴或血清转化，通常反映为过渡到非活动性HBV携带状态；并且，在少数病例中，出现HBsAg转阴或血清转化（代表血清学恢复）】、病毒学终点【即HBV-DNA水平减少一个log10或HBV-DNA降至测不出的水平（<10～100IU/ml）】、生化终点（即血清ALT水平恢复正常）和组织学终点（即坏死性炎症分级改善和纤维化分期改善）。一个疗程抗病毒治疗可使疗效在治疗停止后继续保持，但更常见的是，必须继续治疗才能保持取得的疗效。

抗病毒药

在美国有6个药被许可用于治疗HBV感染：干扰素α、聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。干扰素需每天注射或每周注射3次。它已被长效聚乙二醇干扰素取代，后者只需每周注射1次。

治疗1年通常使血清HBV-DNA水平减少3.5～6.9log10（在13%～95%的病人中血清HBV-DNA水平不能被聚合酶链反应检出），使38%～79%的病人ALT水平恢复正常，38%～74%的病人有组织学改善，12%～27%的病人出现HBeAg血清转化；药物抑制HBV-DNA的作用越强越常获得临床终点（也许HBeAg血清转化除外）。在口服药中（各种口服药的耐药谱不同），核苷类似物阿德福韦和替诺福韦与拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦无交叉耐药性。在治疗第一年可不考虑阿德福韦的耐药性，但至4年末耐药性接近30%。阿德福韦治疗拉米夫定耐药的HBV感染非常有效。在现有药物中，阿德福韦的应用有限，因为阿德福韦抑制HBV-DNA水平的效能最弱、起效最慢；其诱导HBeAg血清转化的可能性最低；导致“原发性无应答”（即在20%～50%的病人中，不能使HBV-DNA水平减少2log10）的可能性最大。

在获得HBeAg血清转化后巩固治疗6～12个月或更久，大约可使80%的HBeAg阴性口服用药者获得持久应答，但除极少数HBeAg阴性病人外通常全部复发。因为应答并不总是持久的，治疗后需仔细监测病人判断其是否出现复发（特别要观察肝硬化病人在洽疗后出现的罕见的、严重的、有时可导致病人死亡的恶化），并重新开始治疗。因此，在没有出现HBeAg血清转化的病人中，接近全部HBeAg阴性病人和大约80%的HBeAg阳性病人在第一年后应继续用核苷和核苷酸治疗；如病人无耐药性，这种治疗通常可维持临床疗效。

成功的抗病毒治疗可延缓肝纤维化的发展速度，甚至可逆转肝硬化，改善病人的生存率。与聚乙二醇干扰素不同，口服用药对干扰素治疗无应答的病人有效，它可安全有效地用作肝脏失代偿病人的补救治疗（延缓或避免肝移植）；并在晚期纤维化和肝硬化病人中，口服药可预防肝脏失代偿。因此，口服核苷和核苷酸类似物的问世已挽救了很多HBV感染病人的生命，使美国每年等待肝移植的病人数减少了30%（2000年等待肝移植的病人有586例，2006年降至406例）。

聚乙二醇干扰素的副作用包括流感样症状、骨髓抑制、抑郁、焦虑、自身免疫性疾病，特别是自身免疫性甲状腺炎，病人需要密切的临床和实验室监测。即使长期应用，多数口服药的副作用可以接受，但因为阿德福韦和替诺福韦有肾毒性作用，在核苷酸治疗期间应定期监测肾功能。临床前啮齿类动物毒性研究显示，恩替卡韦用量高于人类30～40倍，与产生肺、脑和肝肿瘤相关，这在较高等物种中没有观察到。替比夫定似乎也能引起病人为数不多的主要毒性副作用，虽然治疗2年后，替比夫定组病人的3级和4级肌酸激酶水平升高比拉米夫定组病人常见，但外周神经病变是使用替比夫定引起的。

用聚乙二醇干扰素治疗1年，病人的HBeAg血清转化率比用口服药治疗1年者高；但口服药通常使用1年以上，治疗2年末可获得相似的HBeAg血清转化率（约为30%），治疗5年时接近约50%。同样，较早的研究提示，基于干扰素治疗的1年HBsAg血清转化率比口服药的高。然而，聚乙二醇干扰素与某些更有效的新型口服药的HBsAg转阴率相似。此外。在西方病人（不是亚洲病人）中，病人成功地获得HBeAg血清转化和停止治疗后，用拉米夫定治疗者的HBsAg血清转化率（在一项小样本研究中，3年为20%）似乎与干扰素治疗者的相似。在自发的、干扰素诱导的或口服药诱导的HBeAg血清转化病人中，其cccDNA减少相似。

另外2个口服药治疗HBV感染似乎有效，但还没获FDA批准，它们是恩曲他滨和克拉夫定，恩曲他滨的结构、疗效和耐药性与拉米夫定相似，它与拉米夫定相比似乎并无优势。克拉夫定与其他口服药不同之

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