新英格兰医学杂志：乙肝病毒感染药物治疗学

处是停药后仍可抑制HBV-DNA达数月。但临床前研究提示，克拉夫定对HBV-DNA的抑制作用和诱导HBeAg血清转化方面没有其他口服药有效。

对抗病毒药的耐药性

在聚乙二醇干扰素治疗期间，病人似乎没有出现耐药性。L-核苷（例如拉米夫定和替比夫定）与HBV-DNA聚合酶C结构域的YMDD基序（酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸）出现突变相关，与聚合酶A和B结构域出现上游代偿性突变相关，在它们的共同作用下其疗效降低。核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）与聚合酶B和D结构域出现突变相关。虽然对拉米夫定的耐药性已高至足以限制其临床应用，但病毒对环戊基鸟嘌呤类似物（恩替卡韦和替诺福书》的耐药性仍低。药物耐药性最终降低药物的疗效，并在晚期肝硬化病人和在肝移植后病人中诱发肝脏失代偿。此外，因为数种口服药之间存在交叉耐药性，对一种药出现耐药性（例如拉米夫定）以后就无法选择其他治疗（例如替比夫定和恩替卡韦，见下文）。因为治疗1～2年后出现的耐药性，替比夫定没有被广泛用于治疗慢性HBV感染。对核苷酸耐药者用核苷治疗有效，反之亦然。恩替卡韦（剂量为1mg）被批准用于治疗拉米夫定耐药的HBV感染，但至1年末7%的病人出现恩替卡韦耐药性，2年末耐药病人为16%，3年末为35%，4年末为43%。有专门的检测方法可用于检测此突变，但通常可根据取得早期病毒学疗效后，以HBV-DNA增加>1log10，确定是否出现了耐药性（如没有不坚持用药，这在临床试验中占经治病人的30%），尤其是同时有ALT水平开高时。对抗HBV感染病毒药的耐药性在其他文章中已有较详细报道。

应答的预测因素

对疗效最有预测性的因素包括高ALT水平、低HBV-DNA水平、轻度－中度组织学活动性和分期。基因型与自发性（基因型B>C）HBeAg和HBsAg血清转化频率和聚乙二醇干扰素α-2b相关性（基因型A>B>C>D）HBeAg和HBsAg血清转化率相关，但它与口服药造成的HBV-DNA抑制程度无相关性。在口服药临床试验中，事件数太少不能确定基因型对HBeAg血清转化的影响，口服药治疗期间HBV-DNA抑制的速度和程度可预测治疗1年末获得的病毒学、血清学、生化学和组织学益处。三种口服药的耐药基因屏障低——拉米夫定、替比夫定和较小程度上阿德福韦。对于拉米夫定和替比夫定而言，其最初治疗半年末的残留HBV-DNA水平与治疗1年末的耐药频率成反比。阿德福韦治疗1年末的DNA水平与第2年治疗末的耐药发生率成反比。对拉米夫定、替比夫定和阿德福韦耐药有利的其他因素包括高基线HBV-DNA和长期治疗。

联合治疗

在未经治疗的HBV感染病人中联合应用现有抗病毒药不能增加疗效。虽然联合应用聚乙二醇干扰素和拉米夫定可使治疗期间的HBV-DNA额外减少1～2个log10，但联合治疗没有出现持久的治疗后益处。同样，联用替比夫定和拉米夫定的抗病毒作用并未超过单用替比夫定而获得额外抗病毒作用。联合应用耐药谱不同的药应该能减少耐药性的出现，但在恩替片韦或替诺福韦治疗最初数年内耐药发生率极低，由此证明先行联合治疗超过直接单药治疗的优势将受到挑战。事实上，出现耐药性后追加第二个补充药是非常成功的策略。因为缺乏资料支持未经治疗的病人用联合治疗的效果优于单药治疗，目前的治疗指南不建议用联合疗法，除非耐药可诱发或加重肝衰的病人（例如失代偿性肝硬化或肝移植后）。在经治疗的有耐药性HBV感染病人中，现有资料支持追加而非改用第二个耐药谱不同的药物。

HIV和HBV混合感染

《新英格兰医学杂志》最近发表了对HIV和HBV混合感染病人的抗病毒治疗综述。此类病人中的持久应答罕见，通常需无限期连续治疗。很多HBV感染的治疗药对HIV亦有治疗作用，HIV和HBV对这些药的单药治疗很快出现耐药性。因此，对于大多数批准的抗HBV感染药，不要将其单独用于治疗HIV和HBV混合感染。对于混合感染病人，如需要治疗其HIV感染或HIV和HBV感染，建议用2个抗HBV药。对于需治疗HBV感染但不需要治疗HIV感染的混合感染病人，应选用无抗HIV作用或抗HIV作用不大的抗病毒药，但除了干扰素，现有药都有抗HIV作用（例如拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦和恩曲他滨）或在理论上可导致对药物（即阿德福韦和替比夫定）交叉耐药的HIV突变。因此，同时联用抗逆转录病毒治疗较可取。

抗病毒治疗的适应证

数个专业团体和一个美国肝病学家团体（得到一家制药公司

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