新英格兰医学杂志：乙肝病毒感染药物治疗学

药基因屏降低的药（例如拉米夫定）取得部分病毒学应答（即残留HBV-DNA<2,000IU/ml）的病人，应加一个无交叉耐药性的药（例如核苷酸）预防耐药性。对于24周病毒学应答不充分（即HBV-DNA残留水平争≥2,000IU/ml）的病人，建议改用疗效更大的药，如果有的话（按照美国肝病研究协会目前指南的建议）或加第二个无交叉耐药性的药。因为阿德福韦降低HBV-DNA的速度比其他药慢，还因为第24周的转折点不能预测第48周的转归，建议阿德福韦给药时间选择的决策点是48周而不是24周。

由于对恩替卡韦的耐药基因屏障非常高，几乎全部病人的HBV-DNA水平下降非常迅速，因此不建议中途改变治疗方案。

但支持这一路线图方法的最令人信服的资料来自拉米夫定和替比夫定的临床试验，由于它们的耐药频率高，这些药不优先用作一线治疗。我预计作用更强、抑制更快和耐药倾向更小的恩替卡韦和替诺福韦将替代拉米夫定、替比夫定和阿德福韦，24周（或较晚时间点）的中间决策可能不重要。但建议在治疗期间监测血清HBV-DNA水平，建议在应答不充分病人中改变治疗。

药物选择

现在有这么多强效药治疗HBV感染，使医师面临众多令其困感的选择。在口服药中，拉米夫定和替比夫定的耐药率较高，限制了其应用。现在替诺福韦获准后，可能取代阿德福韦。因此，在口服药中，恩替卡韦或替诺福韦用作一线治疗较适宜。

口服药是治疗失代偿慢性HBV感染和预防晚期肝纤维化和肝硬化病人肝脏失代偿的唯一选择。但对于未经治疗的代偿性病变病人，建议用聚乙二醇干扰素和口服药，现在的指南不认为孰优孰劣。是使用一个限定疗程的副作用大的聚乙二醇干扰素注射还是在多数病人中用耐受性好、疗程更长（有时是无限期的）的口服药治疗，对此仍有争议。

支持将聚乙二醇干扰素作为一线治疗的理由是治疗48周有价值，不产生耐药性和在一个疗程治疗后产生持久HBeAg和HBsAg应答的高度可能。但在多数研究中，基于干扰素治疗在高水平HBV病毒血症病人中的疗效欠佳，与多数口服药相比，干扰素抑制HBV-DNA较不明显。赞成用口服药的医师强调病毒抑制的深度与良好的血清学、生化和组织学转归直接相关，HBV-DNA抑制与耐药性的出现间呈负相关。与用拉米夫定治疗1年相比，用聚乙二醇干扰素治疗1年更有可能获得持久HBeAg、HBsAg和HBV-DNA应答。但用较长疗程的口服药可获得相同的疗效，作用更强的新型口服药可在1年获得相似的HBsAg应答，没有干扰素和注射相关的副作用，也无需较贵的实验室监测和临床监测。此外，新型口服药治疗数年不伴有耐药性或耐药性可忽略不计。此外，在HBeAg阴性病人中，少数病人用干扰素治疗后HBV-DNA抑制作用较持久，随时间推移HBV-DNA抑制作用逐渐减弱。因为聚乙二醇干扰素对低水平HBV-DNA、高水平ALT和A基因型病人往往更有效，有些专家赞成这些病人的一线治疗用聚乙二醇干扰素。但在HBV-DNA水平低、ALT水平高的病人中，口服药亦更有效。此外，在终局性临床试验中，A基因型有利于对聚乙二醇干扰素α-2b（但不是聚乙二醇干扰素α-2a）产生HBeAg应答；聚乙二醇干扰素α-2b研究没有纳入只用核苷的治疗组。在所有可能性中，A基因型有利丁HBeAg血清转化，与采用的治疗类型无关。最后，因为在有限的治疗期内有获得临床终点的适度优势，一此专家主张将聚乙二醇干扰素作为较年轻病人的一线治疗，以避免对他们治疗很多年。但初始聚乙二醇干扰素治疗只使一小部分病人不必长期口服治疗，在较年轻病人中耐受性同样重要（如不更重要的话）。最终，令人信服的论据既支持注射药，又支持口服药，选择常常取决于医师和病人的偏好。

结论

最近有了疗效更好，耐药倾向更小的抗病毒药可采用治疗HBV感染。大量资料支持高水平HBV复制与慢性HBV感染的晚期后果有联系，越来越多的证据说明，通过治疗显著并持久地抑制HBV-DNA，对减慢和逆转慢性HBV感染进展很重要。我们可以期望将来抗病毒药治疗方案可提高疗效，不产生耐药性，药物联合治疗将促进这一发展。面临的挑战是开发较短时的治疗方案，并有更持久的临床转归；在HBV感染时，当疾病活动的伤害性最重时，对病人更精确地进行靶向治疗，尤其对于围产期感染的病人。

作者：美国波士顿马萨诸塞总医院胃肠病科　尤勒斯·L·丁斯泰格

译者：中国医学论坛报　蒋鸿鑫

备注：所有HBV-DNA水平的单位是IU/ml，这是世界卫生组织（WHO）采用的国际通用标准，目的是为了减少HBV-DNA测量中实验室间和试验间的差异。在较早的文献和发表

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