替比夫定为什么不要与干扰素联合应用？

    近些近来，随着一些新的乙肝抗病毒上市，人们试图采用像治疗艾滋病一样的联合治疗方法来增强抗病毒药物的疗效或减少病毒耐药率。但却往往不仅事与愿违，反而使某些不良反应的发生率增加。替比夫定与干扰素联合治疗所引起的周围神经病就是一个例子。

    周围神经病是指周围运动神经、感觉神经和自主神经系统损害。疾病可影响一支神经(单神经病变)，或几支神经(多神经病变)，常见于糖尿病、自身免疫性疾病、营养缺乏症、酒精滥用、HIV感染等，也可因药物治疗引起。

  周围神经病的主要临床表现为：①感觉障碍：初期常以指(或趾)端烧灼、疼痛、发麻等感觉异常或感觉过敏等刺激症状为著，逐渐出现感觉减退乃至消失；感觉障碍的分布呈手套或袜套式，少数病人可有深感觉障碍，腓肠肌等处常有压痛。②运动障碍：表现为肌力减退、肌张力低下、腱反射减弱或消失，久病后可有肌萎缩。③植物神经功能障碍：肢端皮肤发凉、苍白、潮红或轻度发绀，少汗或多汗，皮肝变薄变嫩或粗糙，指(趾)甲失去正常光泽、角化增强等。周围神经病的诊断依赖于临床症状与体征、肌电图检查或神经传导速度检测。

    以往曾有过某些抗病毒药物引起周围神经病的报道，如干扰素、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定和去羟肌苷等，但都是非常罕见的。其中干扰素导致周围神经病的报道最多，但其发生率也仅为0.03%～5%。在全球替比夫定单药治疗的试验中，周围神经病也很罕见，发生率约0.3%。但近年来发现，替比夫定与干扰素联合治疗会明显增加周围神经病发生的风险。

  2年前，一项替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗的临床对照试验开始了。参加试验的病人被随机分为三组：一组使用替比夫定每日600 mg单药治疗，一组使用聚乙二醇干扰素α-2a180 μg每周1次注射单药，还有一组使用替比夫定每日600 mg和聚乙二醇干扰素α-2a180 μg每周1次注射联合治疗。研究者希望比较一下这三组的治疗效果，尤其是希望看到联合治疗是否能比两药单独应用的效果更好。但是，在试验过程中发现，替比夫定和干扰素联合治疗的患者中，许多人患了周围神经病，发生率高达16.7%，明显高于两药单独使用时周围神经病的发生率，显然与两药联合作用有关。因此，2007年4月欧盟人用药品委员会发出警告：替比夫定与聚乙二醇干扰素联用可增加周围神经病发生的风险。根据这两年的观察和研究，替比夫定与干扰素联合治疗不仅导致可以增加周围神经病发生的风险，还可能加重替比夫定相关性肌病。

  尽管欧盟的警告已经发出了两年，我国也在《健康报》、《药物不良反应杂志》和《国际药学研究杂志》刊登了有关信息，但我国仍有一些医生对此丝毫不知，替比夫定与干扰素联合治疗的情况仍可在临床上遇到，甚至导致一些患者发生了不良反应也毫无察觉。也有些医生把周围神经病与替比夫定相关性肌病混淆，不能正确诊断，导致一些患者被误诊。

   其实，目前已经有许多研究表明，在病毒未发生耐药的初治患者中，乙肝抗病毒药物联合治疗的优势并不能确定。因此，不推荐初治的患者联合使用抗病毒药物，尤其不要把替比夫定与干扰素联合使用。另外，替比夫定治疗期间也需要注意与其他具有神经损害的药物(如异烟肼、去羟肌苷、呋喃唑酮、阿糖胞苷等)联合应用。单用替比夫定时周围神经病变发生率虽较低，仍应加强监测。

   一旦出现周围神经病的不良反应必须立即停药，并重新考虑治疗方案。周围神经病的治疗，可给予维生素B12和维生素B1口服。尽管恢复较慢，但一般预后较好。

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