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CIK细胞治疗慢性乙、丙型肝炎的进展

作者：佚名文章来源：本站原创点击数：更新时间：2010-1-28

免疫细胞功能异常是造成HBV、HCV持续感染的主要原因之一，免疫细胞包括固有免疫（天然免疫）和特异性细胞免疫，其中涉及到的细胞包括自然杀伤细胞（NK细胞）抗原提呈细胞（APC）、T淋巴细胞（CTL）等。NK细胞是人体固有免疫系统中一类重要的淋巴细胞，与抗肿瘤、抗病毒感染及免疫调节有关，但人体自然产生的NK细胞杀伤力有限。从人体外周血分离淋巴细胞，经多种细胞因子诱导成具有NK细胞特征的细胞，称为细胞因子诱导性杀伤细胞（CIK），CIK是一种高效杀伤活性的异质性细胞群，是新型高效的具有广谱杀肿瘤、病毒活力的MHC非限制性的免疫效应细胞，具有增殖速度快、显著杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞，清除病毒活性的特征。CIK细胞疗法是过继性免疫疗法之一，是目前抗肝癌、抗HBV、HCV治疗最新、最具潜力的免疫治疗方法，成为临床研究热点。
1 概述
1.1 HBV或HCV感染人体后，机体的免疫反应决定着疾病的发生、发展和转归，免疫细胞功能异常是导致病毒持续复制，疾病慢性化的主要原因，免疫细胞中的固有免疫和特异性细胞免疫在抗HBV和HCV感染中起主要作用，其中主要的免疫细胞包括：自然杀伤细胞（NK细胞），抗原提呈细胞（DC），T淋巴细胞（细胞毒性T细胞CTL、调节性T细胞Treg、辅助性T细胞 Th）。
人体天然免疫的免疫细胞主要为NK细胞和NK T细胞，其非特异性天然免疫作用在机体抗感染、抗肿瘤以及自身免疫性疾病中，特别在慢性HBV、HCV感染的地位日益受到重视，认为与特异性免疫系统作用同等重要。
1.2.1 NK细胞来源于骨髓，其前体细胞尚不明确，发育成熟依赖于完整的骨髓微环境。成熟的NK细胞主要分布在肝、脾和外周血，骨髓中含量很少。血液中NK细胞分主群和次群，主群为CD16+ CD3－，占外周血淋巴细胞的10%，次群为CD16－ CD3+、表达特有的NKH-1（Leuig，CD56+），占外周血淋巴细胞的＜5%。NK细胞在肝脏中约占肝脏淋巴总数的35%。
1.2.2 NK细胞名称复杂，通常称自然杀伤细胞。人体淋巴细胞除T细胞和B细胞以外，通称第3群淋巴细胞（the third poputitoll,cell,TPC），TPC是一群异质性细胞群，故名称各异。由于TPC无T、B细胞的特有标志TCR或膜Ig，故称稞细胞（mull cell），因TPC形体较大，胞质内含较大的颗粒，又称大颗粒淋巴细胞（large granular lymphocutc LGL），该细胞具有杀伤肿瘤细胞、病毒感染细胞等活性作用，因而现在常称为自然杀伤细胞（natural killer cell NK cell）。
1.2.3 NK细胞的分类：人NK细胞具有代表性的表面标志为CD 3、－CD56+、CD16+ ，NK细胞可以根据CD56+抗原表达多少分为两类亚群，即CD56bright和CD56aim。①CD56bright细胞亚群占NK细胞10%，产生细胞因子IFN-r、TNF-a、GM-CSF、IL-10，具有强大的免疫调节功能；②CD56dim细胞亚群占NK细胞的90%，常为静止状态，具有细胞毒效应，很少产生细胞因子。Chan等用IL-18R及ST2L两种特异表面分子将NK细胞分化NK1和NK2 。NK1同Th1、细胞毒T细胞相似，显示IL-18R，IFN-r阳性。NK2与Th2 、TC2细胞相似，显示ST2L、IL-4、IL-5、IFN-r阳性，而IL-18R阴性，此种分类认为有利于揭示淋巴细胞的演化规律。
1.2.4 NK细胞受体（NKR）分类：根据功能不同分为杀伤性细胞活化受体（KAR）和杀伤性细胞抑制性受体（KIR）二类，正常情况下KIR所介导的抑制信号占优势。
1.3 NKT细胞：是一类同时表达恒定的T细胞受体（TCR）a、β和NK细胞标志的CD4－CD8－、或CD4+ CD8－的T细胞，在肝脏中NKT细胞约占肝内淋巴细胞总数的20%～30%，其能特异性识别非经典MHC-I类分子CD1d，当NKT细胞活化后能迅速产生高水平的IFN-r。
2 NK/NKT抗病毒、抗肿瘤作用的机制
2.1 慢性HBV、HCV感染后、病毒持续复制和宿主天然免疫和特异性免疫功能缺陷、低下及紊乱是疾病迁延不愈的两大主要原因。要彻底清除潜伏在细胞内的病毒，缓解和减轻肝脏病变，除了积极合理地应用抗病毒药物长期抑制病毒复制之外，增加自身免疫细胞数量、提升免疫细胞作用，增强患者免疫系统的功能是清除病毒、治愈肝病的关键。
2.2 NK细胞的作用：NK是最主要的天然免疫效应细胞群，NK细胞在体内是一种不需要预先免疫或致敏的杀伤细胞，承担着非常重要的免疫监督功能。其针对病毒感染细胞的作用特点：①不需要特异性的抗原激活NK细胞；②某些细胞因子、靶细胞表面结构、免疫复合物等可直接诱发NK细胞发生免疫反应；③免疫反应迅速，可在数小时或1天内达到高峰；④在抗病毒感染中主要是直接杀伤被病毒感染的细胞，在这类细胞中有损伤作用；⑤是免疫调节细胞，作用于CD4+细胞和CD8+细胞，强化机体细胞免疫；⑥通过其具备的CD16分子辅助B细胞诱导体液免疫；⑦分泌大量的具有抗病毒效应的炎症因子。NK细胞杀伤病毒感染靶细胞主要通过释放穿孔素、颗粒酶，表达Fas配体（FasL）和分泌肿瘤坏死因子（TNFa）a产生细胞杀伤作用。
由于NK细胞受体的特点，其抑制性受体识别感染细胞表面的MHC-I类分子时传导抑制信号，抑制NK细胞的活性。美国学者认为，NK细胞在丙型肝炎免疫中起重要作用，活化的NK细胞能够清除病毒。Salim等对HCV感染者研究发现，基因编码NK细胞抑制性受体与HLA-C配体的组合类型，直接影响HCV感染的转归，KIR2DL3/2DL3与HLA-C1C1组合中清除HCV的概率显著高于其他组合，认为L3与C1结合的紧密性较其他结合弱，容易受病原等刺激后解脱，使NK细胞抑制被解除，发挥细胞毒作用，有利于清除HCV。
2.3 NKT细胞的作用机制：是一种表达NKR，并具有一定NK细胞功能特征的T细胞亚群，大部份NKT细胞可能在外周免疫器官中形成。成熟的NKT细胞在肝中含量丰富，在肝分离的全部淋巴细胞中约有20%，T细胞中约有40%，脾和末梢血、胸腺中也有NKT细胞，但含量较少（1%左右）。NKT细胞的激活可抑制HBV复制。Kakimi等发现，注射a-半乳糖酐神经酰胺（a-Galcer），24h内HBV转基因小鼠肝内可检测到IFN-r、IFN-a/β，并且HBV复制被终止，这些现象与肝内NKT细胞的迅速消失和激活的NK细胞向肝内募集短暂相关。a-Galcer将有希望作为NK、NKT细胞的激活剂用于慢性HBV、HCV感染者的治疗。NKT细胞抗病毒作用机制：①与NK细胞不同，NKT细胞主要通过Fas配体系统发挥细胞毒作用；②NKT细胞激活后分泌IL-4和IFN-r调节Th细胞诱发免疫反应；③活化其他淋巴细胞进一步抗病毒。
NKT细胞不识别病毒抗原，因此慢性HBV、HCV感染者体内NKT细胞不可能被清除，如能激活慢性HBV、HCV感染者肝内NKT细胞，NKT细胞天然免疫反应的抗病毒作用将成为打破HBV感染免疫耐受状态的特异性T细胞应答的一种补偿。
2.4 肝脏NK/NKT细胞抗病毒作用
肝脏是机体免疫中起重要作用，肝脏内的免疫系统亦包括天然免疫和特异性免疫二个组成部份。肝脏细胞中肝细胞占60%～80%，其余的为非实质细胞，其中包括淋巴细胞的天然免疫细胞（NK/NKT淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的2/3）和特异性免疫细胞（T.B淋巴细胞），肝内淋巴细胞大量分布在肝实质和门静脉内。肝脏具有肝主动脉和门静脉双重血管供应，每分钟约有人体血液总量的30%流经肝脏，携带着外周血中淋巴细胞通过小叶间动脉和门静脉终未支进入肝实质，然后穿过肝窦间隙通过中央静脉离开肝实质，窦状间隙中血流不规则运动和滞留，肝窦内皮细胞层的窗孔等特点有利于淋巴细胞渗出与抗原呈递细胞、肝细胞更多的接触发挥肝脏免疫功能。
肝脏的免疫状态影响慢性HBV、HCV感染的病程和转归，慢乙肝、慢丙肝患者体内发生天然免疫、特异性免疫反应的耐受多发生在肝脏组织中，表现为：
2.4.1 慢乙肝患者的天然免疫损伤：慢乙肝、慢丙肝患者体内NK/NKT淋巴细胞亚群的功能呈下降趋势，外周血中的PDC及MDC数量减少，但在肝脏中呈聚集现象，有人认为，外周血中的PDC及MDC下降是从血液迁移肝脏所致。研究发现，HBV转基因小鼠伴有NKT淋巴细胞从肝脏中消失，提示NKT淋巴细胞的激活能够抑制HBV的复制，在抗病毒作用的同时损伤肝细胞。急性乙肝IL-2明显增高，IL-2通过激活NK细胞及CD8+T淋巴细胞而清除病毒，但在慢乙肝患者体内，IL-2下降，活化的NK细胞及CD8+T淋巴表面的IL-2Ra链分离水平明显升高，妨碍了由IL-2诱导的免疫反应，造成肝脏内NK细胞的活化障碍。美国Golo Ahlenstiel等观察了NK细胞的活性与功能对HCV感染疾病进程的影响，内源性IFN-a的慢性刺激可导致NK细胞活性和功能的变化，并反映了肝脏病变程度，显示NK细胞的活性：HCV患者、ALT异常者＞ALT正常者＞健康人。细胞毒功能研究：ALT升高的HCV患者的NK细胞脱粒水平＞ALT正常的HCV患者＞健康人。提示NK细胞毒活性的增强归因于其脱颗粒效应。
国内Yong zou 等系统探讨肝脏NK细胞在MHV-3诱导的小鼠暴发性肝炎发生发展中的作用，发现MHV-3感染48小时，NK细胞在肝内大量募集并活化，

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