HBV感染育龄妇女抗病毒药物应用策略

HBV感染的育龄妇女，尤其是慢乙肝活动期，肝功能异常时存在妊娠后可加重肝脏病情、诱发重症肝病，病死率明显增高及产中、产后出血、感染、母婴传播等问题。尤其母婴传播中的宫内感染的危险性，由于HBV的母婴传播发生率与母亲体内HBV复制状况有密切关系，若HBeAg和HBVDNA双阳性的妊娠妇女生产的婴儿宫内感染率54.5%，而HBeAg阴性、抗-HBe阳性者仅为4.2%。当妊娠妇女HBVDNA≤1×106coples/ml时将减少30%的HBV母婴传播的危险性，如果能够有效的抑制HBV复制，母婴传播阻断成功率将会大大提高。因此，HBV感染育龄妇女积极抗病毒治疗是十分有意义的治疗，关系着两代人的问题。HBV感染育龄妇女抗病毒要治疗至少有二大好处：一是可以抑制病毒复制，肝病得到缓解，保护母亲渡过妊娠期肝病加重的危险；二是提高阻断HBV母婴传播率，保护婴儿健康出生成长。但育龄妇女为特殊人群，必须考虑药物对生殖毒性与发育毒性的影响，在HBV感染及慢乙肝育龄妇女抗病毒治疗中需要考虑抗病毒药物的选择，妊娠前是否需要治疗，妊娠期间是否应该中断治疗，药物对母亲及胎儿的安全性等问题，药物对育龄妇女及婴儿的影响有以下2种：
1、生殖毒性：指药物对生殖功能或能力损害和对后代的有害影响，生殖毒性可以发生在妊娠期，亦也可以于妊娠前期和哺乳期，表现为药物对生殖器官、内分泌、性周期、性行为及发育力和妊娠结局的影响。
2、发育毒性：指在形成成体之前诱发的任何有害影响。包括：胚期和胎期以及出生后的诱发或显示的影响，表现为发育生物体死亡、生长改变、功能缺陷及胎儿形态的结构异变等。
美国食品与药品管理局根据药物对胎儿的危害性分为5级：
A级：在动物试验和临床观察研究中未发现对胎儿有危害性的证据，对孕妇是安全的。
B级：在动物实验中未见到对胎儿的不良影响，但无临床验证资料，可以考虑在孕妇中应用。
C级：动物研究证明对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），但无临床研究证据。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可考虑使用。
D级：有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但孕妇用药后疗效肯定（例如药物来挽救孕妇的生命），且无替代药物，权衡利弊后可考虑使用。
X级：对动物和人类的研究，对胎儿有危害，而且孕妇应用无益处，禁用于妊娠或可能怀孕的患者。
目前各种抗HBV药物对生殖毒性与发育毒性的研究
干扰素α
动物试验：有明显的生殖毒性，月经周期延长，流产率增加，未发现致畸性。
人类观察：尚无用于妊娠的资料，致畸性不排除，妊娠期禁用。
拉米夫定
动物实验：大剂量400mg/kg﹒d为人类剂量的40-120倍时生育力不受影响，无致畸作用，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎儿体内，大剂量无致畸作用可能是其为左旋核苷酸类药物，对人体核酸无作用。
人类观察：临床无严格的对照研究资料，但在HIV感染的妊娠妇女中应用大量数据证明，口服300mg/天未发现肯定相关的严重不良反应，对生殖过程胚胎毒性和新生儿发育无影响；国内在妊娠妇女中应用未发现对婴儿和母亲的不良影响。
阿德福韦酯
动物实验：当血液浓度为人治疗剂量的19倍时，未见对生育力的影响，静脉注射时剂量超38倍时，能产生母体毒性的剂量可致胚胎毒性和畸形发生率的增加。
人类观察：无足够的资料，潜在危害性尚不明确，妊娠妇女尽可能不用，不清楚是否会分泌到乳汁中，在服用阿德福韦的母亲不要给婴儿哺乳。
替比夫定
动物实验：血浓度为人治疗剂量的14倍时无损害生育力的证据，药物可以通过胎盘，未发现致畸性。
人类观察：为B类药，对妊娠妇女无足够的良好对照资料，但只有在利益大于风险时方可使用。是否通过人类乳汁不清楚，应当指导不要进行母乳喂养。
恩替卡韦
动物实验：对生育力无影响，可见胚胎的毒性作用。
人类观察：对妊娠妇女影响无资料，只有当对胎儿潜在风险做出充分权衡后使用，人类乳汁分泌不清楚，不推荐服用本品的母亲哺乳。

1、育龄妇女孕前抗病毒治疗：对于育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到以后的生育问题，严格掌握抗病毒适应征。HBVDNA阳性，肝脏无损害，肝功能正常者不治疗，轻度异常（ALT＜2XULN）者尽量护肝治疗，避免妊娠期突然停药或使胎儿暴露于抗病毒药物对母婴造成的损害。对于HBV携带者，HBV-DNA≥107coples/ml为控制HBV传染给新生儿的危险，在病人知情同意下，宜在妊娠28周以后加服拉米夫定或替比夫定，待分娩后1个月停用或继续治疗，但要事先告知病人停药后病毒反弹和HBV携带者继续治疗疗效差及耐药的可能性。对于慢乙肝育龄妇女符合抗病毒适应征，孕前需要抗病毒治疗时，应分二种情况：如果近期不计划妊娠者，建议首选干扰素治疗，干扰素治疗疗程短，停药后病毒学反弹不明显，一旦发生HBeAg血清转换治疗成功，待治疗结束后6个月可以妊娠，若抗病毒期间意外妊娠，须中止妊娠，如必须继续妊娠，应立即停药，密切监测胎儿发育情况，其次可以考虑使用拉米夫定，因为已有较多HIV感染妊娠妇女使用拉米夫定后安全性的报告。在权衡利弊后也可考虑使用替比夫定。另一种情况，如果近期准备妊娠，可在与患者及家属充分讨论认同情况下，使用拉米夫定或替比夫定，在治疗3-6个月后，当达到抗病毒疗效，HBVDNA下降，ALT正常后可考虑妊娠。
2、育龄妇女孕中抗病毒治疗：育龄妇女孕中需要抗病毒治疗时，只要符合抗病毒治疗的标准，在患者及家属充分知情同意下，衡量利弊关系，应该积极抗病毒治疗，这样有利孕妇病情控制和减少母婴传播。有人建议在妊娠末3个月使用拉米夫定或替比夫定治疗，但要严密监测胎儿情况和患者肝功能改变。恩替卡韦和阿德福韦酯有胎儿毒性，归为C类，不建议孕期使用，使用期间希望妊娠者应停药，此二种药半衰期在人体内不超过24小时，亦无体内蓄积现象，理论上停药后即可以考虑妊娠。治疗者期间发生意外妊娠者应立即停药中止妊娠，需继续妊娠者应密切检测胎儿发育情况，也可改为拉米夫定或替比夫定等B类药物继续治疗。
3、哺乳期孕妇用药，尽量不用抗病毒药，如确需使用，建议使用拉米夫定或替比夫定。如确需使用其他抗病毒药物，建议停止母乳喂养。
综述育龄妇女抗HBV药物的选用，目前认为，妊娠和哺乳期抗病毒治疗的安全性尚未得到充分阐明，拉米夫定、替比夫定归为B类，表明这些药物在动物试验中无致畸证据，但在人类尚未进行充分的评估，若确信妊娠期间潜在的治疗收益超过对母亲及胎儿的潜在风险，则可以使用这些药物进行治疗，恩替卡韦和阿德福韦酯被归为C类，动物试验观察到对胚胎和胎儿的毒性，原则上应严格遵循C类药物的使用要求，干扰素α被归为D类，其作为细胞因子，有抑制细胞增殖作用，动物试验显示有生殖毒性，严格禁止使用。

对此文章有什么疑问,请提交在乙肝论坛