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肝病的细胞治疗

作者：佚名    文章来源：本站原创    点击数：    更新时间：2010-1-28
近年来，随着科学技术的发展，细胞治疗（cell there py）是一个快速发展的生命学科的前沿学科，干细胞研究技术的进步，胚胎干细胞和移植核胚胎干细胞的研究开发，应用干细胞治疗疾病已成为现实。
细胞作为人体的基本结构功能单位，任何因疾病，创伤，遗传和衰老等引起的细胞、组织及器官功能的障碍和缺损，均有望依赖具有高度增值能力的细胞进行替代治疗。肝脏是人体内最大的，以细胞为主要结构的实质性器官，在体内发挥着消化、解毒、代谢、合成、分解及免疫等维持生命的重要功能，各种对肝脏不利的内外因素均可造成肝脏疾病，慢性肝病是我国常见的疾病，由于缺乏特异性的肝病治疗方法，常因肝功能衰竭，肝硬化，肝癌而死亡。
细胞治疗是肝病治疗的重要手段，起始于20世纪70年代的肝细胞移植治疗急性肝衰竭。在细胞治疗领域中发展较慢。肝脏细胞治疗指应用细胞提取物、细胞因子及活细胞输入，以肝细胞作为生物支持材料的生物人工肝暂时替代肝功能，异体同种肝移植等方法供给大量可供治疗量的细胞，而且能在体内存活发挥功能，调整修复机体细胞或器管的功能。肝病细胞治疗包括以细胞功能替代为主的肝细胞输入治疗，抗肿瘤，抗病毒的过继免疫细胞疗法，对遗传性疾病的基因治疗，同时还包括生物人工肝及肝移植等方法。
肝病的细胞治疗按所用细胞的种类可分为三类：①肝细胞治疗：包括胎儿肝细胞治疗，成体肝细胞治疗，②干细胞治疗：包括肝干细胞治疗，骨髓干细胞治疗，胎儿脐带血干细胞治疗，③免疫细胞治疗：包括免疫细胞过继治疗（包括树突状细胞（DC）免疫治疗，T细胞免疫治疗），基因修饰的细胞治疗。
根据细胞治疗的作用机理和目的又可将肝细胞治疗分为细胞功能替代治疗、免疫细胞过继治疗和基因修饰的细胞治疗。
（1）细胞功能替代治疗：终末期肝病由于肝细胞功能丧失肝脏无法承受全身的生命需求，目前的各种药物治疗无效，无法阻止疾病的发展时，通过植入功能正常的肝细胞恢复其丧失的功能，这就是细胞功能替代治疗，胎肝细胞治疗在我国治疗急性、亚急性肝衰竭取得很好的成功，由于伦理学的限制未能广泛开展，动物胎肝细胞提取物治疗，临床效果不够理想，生物人工肝可以暂时作为肝功能的支持，，只能有待患者自身肝细胞的再生，恢复丧失的细胞功能。肝移植是终末期肝病治疗的重要手段，昂贵的费用，肝脏的来源不足及排异反应仍然限制了临床的应用。20世纪70年代开始对肝细胞移植的探索，发现移植肝细胞在受体肝脏内，腹膜后等部位可以长期存活，分化成熟的有功能的肝细胞，具有合成白蛋白，储存糖元，分解糖元，形成结合胆红素,参与氨代谢及合成细胞色素P450等功能,光镜及电镜检查均发现移植肝细胞能分解,增殖，形成正常的肝细胞索状结构,展示了其治疗肝功能衰竭的美好前景。
经过30年的研究，肝细胞移植术得重大进展，治疗性肝再生技术可通过少量肝细胞移植达到全部肝细胞功能的替代效果，同肝移植相比，肝细胞移植操作简单，倂发症少，可重复进行，供肝免疫原性低，且可冻存，移植失败或产生免疫排斥对受体患者影响小,一个供体者可用于多个患者等优点。
但肝细胞移植仍有许多问题需解决,如肝细胞来源短缺，移植肝细胞数量的限制，移植后肝细胞的增殖，受损肝实质的替代程度，肝功能支持的时间，免疫排斥及效果仍欠理想等问题，影响了临床的应用。寻找更为有效的种子成为当前治疗终末期肝病的研究热点。
干细胞研究的进步，人胚胎干细胞的成功建系，在体外大量收获胚胎干细胞以及由其分化而来的成体干细胞和功能细胞，有望推动肝细胞替代治疗的进展。
1998年Thomson 和Gearhart的研究，开创了胚胎干细胞研究新世元，在人体胚胎细胞的“多能性”和定向诱导，分化的研究取得了重大突破。胚胎干细胞是最早期的未分化的细胞，在体外干细胞可分离、培养、诱导分化为神经，造血，心肌和肌肉，内皮和血管，软骨细胞等多种细胞类型，正是由于胚胎干细胞具有这种分化潜能，胚胎干细胞成为细胞分化，组织形成过程的基本体系和临床细胞治疗的细胞来源。因此胚胎干细胞可以生产细胞和组织，用于“细胞疗法”，作为细胞替代疗法和基因治疗的载体，虽然胚胎干细胞应用有十分诱人的前景，但要创造有效的特异组织细胞，可供临床应用仍有很大难题。
另一个干细胞工程研究是成体干细胞。成体干细胞存在于各种组织器官中，可通过取代失去生理活性的细胞或修复损伤来维持组织内环境的稳定。例如造血干细胞，间充质细胞，神经干细胞，肝干细胞等成体干细胞具有多向分化的潜能性，可在一定的条件下跨系和跨层分化，在体外定向诱导分化后输给患者，不存在免疫排斥反应，而且可以取自患者本人，成为组织工程的种子细胞，也可为多种疾病的治疗提供细胞来源。
（2）免疫细胞治疗
免疫细胞治疗是当今医学生物学发展的一个重要研究领域，国内外研究机构投入大量资金进行研究，造血干细胞和效应细胞毒性T细胞在适宜细胞因子的刺激下，已能在体外培养扩增后回输给患者，可用以治疗疾病。
免疫细胞治疗，亦称过继免疫治疗，目前分为自体过继免疫治疗和异体免疫治疗。HBV感染的免疫细胞治疗是指将有抗病毒活性的免疫细胞或特异性抗乙肝免疫因子输注病人体内，让输入的免疫活性细胞或免疫因子帮助病人清除乙肝病毒，常用经典的LAK细胞疗法和近来研究治疗热门的DC免疫治疗。
LAK细胞疗法普及应用在20世纪90年代中期前后达到高峰，因当时LAK细胞培养因故欠规范，出现各种各样的问题而无法继续开展。目前主要应用于肿瘤的治疗。
DC免疫细胞治疗，由于对DC的分化，发育，抗原加工，提呈机制深入研究，在肿瘤，慢性HBV、HCV感染，自身免疫性疾病和肝移植排斥中的治疗成功，已经成为免疫治疗的前沿领域。目前确认DC是机体内最强力的专职抗原提呈细胞，作为免疫系统的始动者能有效激活体内静息的T细胞。体外实验证实，对特异性抗原致敏是DC的重要功能，在体内提呈抗原的DC可以激活CD4+和CD8+免疫细胞，针对抗原引发免疫应答反应。人类DC可以从骨髓干细胞和外周血单核细胞中提取，在细胞因子培养，扩增和HBsAg冲击致敏，成为大量的负有特异性抗原的DC，回输给患者体内，可以引起特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）免疫应答反应而清除病毒。
HBV、HVC感染易转为慢性的原因是机体免疫应答的水平低下或缺失，尤其是DC的成熟障碍，数量的减少和功能降低，加之病毒容易发生变异，促使机体呈现免疫耐受状态，不能清除病毒。近年国内外研究发现，不成熟的DC主要起捕获和处理抗原作用，成熟的DC主要起提呈作用，并活化特异性T细胞。慢性肝炎患者不成熟的DC在接触HBV、HCV的抗原后不能发育为成熟的DC，使成熟的DC减少，不能有效处理和提呈抗原。成熟的DC才能将抗原多肽MHCⅡ类和Ⅰ类复合物递呈给Th细胞和CTL。Beekbaum发现慢乙肝病人单核细胞来源的DC在受到HBV感染后表现出抗原提呈功能下降，导致HBV不能清除。Bain报告：HCV感染者外周血DC虽然形态及摄取抗原能力正常，但刺激T细胞增殖能力较正常人明显降低，并认为，HCV引起DC刺激能力下降是由于DC本身储备病毒所致。
由于DC的数量和功能低下，结果导致细胞免疫功能的降低。在抗肝炎病毒的免疫应答中，特异性的T细胞作用非常重要，其中CD8+杀伤T细胞在机体排斥、清除肝炎病毒的过程中起关键性作用。CD4+辅助T细胞也是机体内有效调节抗病毒免疫反应不可缺少的作用，而DC治疗可以特异性的激活体内CTL前体细胞或未致敏的T细胞及CD4+辅助T细胞使机体产生扩增，放大的CTL效应。近年国内开展的从人外周单个核细胞中分离、培养，扩增的DC方法能产生足够数量的DC，上调DC介导的特异性免疫反应，来清除体内病毒已成为可能，在治疗慢性病毒性肝炎中发挥更重要的作用。我院经过改良调整的DC培养扩增技术和治疗方案应用临床治疗慢乙肝、慢性乙肝病毒携带者取得更好的效果。
（3）基因修饰的细胞治疗
几乎所有的疾病都不同程度的与基因的变异有关。基因治疗是医学界追求的目标，采用分子生物学的原理和方法，在核酸水平上开展的治疗疾病方法都可以称为基因治疗。就是用正常或野生型的基因校正或置换致病基因，以纠正及补偿因基因缺损和异常引起的疾病，达到治疗目的。目前基因治疗大体分为：基于核酸的基因治疗，基于蛋白的基因治疗和以基因疫苗为主的免疫治疗三类。
肝病基因治疗在病毒性肝及肝脏肿瘤的基因免疫治疗及预防取得很大的进展，免疫基因调节的方法：将抗体，抗原或细胞因子的基因导入病人体内改变病人免疫状态达到预防或治疗疾病的目的，如将IL-2导入肿瘤病人体内，提高病人IL-2的水平，激活免疫系统的抗肿瘤活性，防治肿瘤复发。将肝炎病毒基因及免疫调节因子等基因导入肝毒病人体内，激活体液免疫和细胞免疫功能，清除肝炎病毒。基因疫苗是一种新型的免疫策略，HBV、HCV的基因疫苗能够诱导产生相应抗原的体液及细胞免疫应答，治疗慢乙肝的基因疫苗临床实验已经完成。
为了使目的基因能在体内长期或永久的表达，并且表达具有靶向性，必须选择一种能在体内自我更新和自我维持的细胞作为靶向细胞。干细胞具有可以执行和自我更新能力，在体内永不耗竭，同时它又可在分化过程中保持基因组DNA的相对稳定，成为基因治疗的理想靶细胞。最早用于基因治疗的干细胞是造血干细胞。干细胞临床应用和基因治疗的有机结合将为人类遗传或获得性疫病治疗带来新的治疗概念和方法。
肝病的细胞治疗是在现代生物医学应用于临床治疗疾病的新型手段，有着良好的应用前景，正在以迅速发展的势态，成为国内外医学界研究的热点。

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